Увеличение пролактина при стрессе
Гиперпролактинемия (ГПРЛ) — увеличение уровня пролактина в сыворотке крови — является одним из наиболее распространенных побочных эффектов, связанных с антипсихотической терапией. Наиболее часто ГПРЛ развивается при приёме “типичных” нейролептиков, а также некоторых антипсихотиков “второго поколения”, таких как палиперидон, рисперидон и амисульприд [1]. ГПРЛ обнаруживается у 30-70% пациентов, принимающих их непрерывно [2], и до 80% у тех, кто принимает данные препараты краткосрочно (особенно у молодых людей) [3].
Повышенный уровень пролактина в течение многих лет лечения может привести к развитию остеопороза, низкому уровню эстрогенов, повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний и, возможно, повышенному риску рака молочной железы и рака эндометрия [4]. Помимо вреда здоровью, ГПРЛ может усиливать стигму, засчёт сексуальных дисфункций или гинекомастии у мужчин, что также значительно влияет на приверженность к терапии [5].
Физиология пролактина
Пролактин представляет собой полипептидный гормон, секретируемый лактотрофными клетками переднего гипофиза согласно циркадным ритмам. Максимальный уровень пролактина достигается после 4 часов ночного сна, а минимальный — через 6 часов после пробуждения [6]. Уровень циркулирующего пролактина являются результатом сложного баланса стимулирующих и ингибирующих факторов, опосредованных различными нейромедиаторами и гормонами, которые прямо или косвенно воздействуют на лактотрофные клетки. Главная функция данных клеток — инициирование секреции грудного молока, а наиболее важными физиологическими стимулами для секреции пролактина являются кормление грудью, повышение уровня эстрогенов, сон, половой акт и стресс.
Секреция пролактина ингибируется дофамином, секретируемым тубероинфундибулярными нейронами, при связывании с D2-рецепторами мембран лактотрофных клеток. Антипсихотики, блокирующие дофаминовые D2-рецепторы, препятствуют естественному действию дофамина, в связи с чем повышается уровень пролактина [4]. Другие факторы, такие как ГАМК, соматостатин, ацетилхолин и норадреналин, также оказывают ингибирующее действие на секрецию пролактина, хотя оно значительно слабее, чем у дофамина.
Нормальные и повышенные уровни пролактина
Нормальным показателями уровня пролактина считается менее 530 мЕ/л для женщин и менее 430 мЕ/л для мужчин. Различаются три степени тяжести повышенного уровня пролактина: лёгкая степень — менее 1000 мЕ/л, умеренная степень — от 1000 до 1600 мЕ/л и тяжёлая — более 1600 мЕ/л [7].
Степень тяжести ГПРЛ соотносится с тем, что степень гипогондизма пропорциональна повышенному уровню пролактина. Наиболее частая нефизиологическая причина ГПРЛ — это применение лекарственных препаратов, среди которых антипсихотики занимают лидирующие позиции.
Как уже говорилось в начале статьи, наиболее часто ГПРЛ вызывают рисперидон, палиперидон, амисульпирид, а также большинство антипсихотиков “первого” поколения (особенно галоперидол и флуфеназин) [1, 8]. Напротив, другие “атипичные” антипсихотики, такие как арипипразол, азенапин, клозапин, кветиапин и зипрасидон, являются наиболее благоприятными в отношении увеличения уровня пролактина в сыворотки крови [9].
Клинические проявления гиперпролактинемии
Клинические проявления ГПРЛ, вызванные антипсихотичсеской терапией, такие же, как и у психически здоровых людей с ГРПЛ. Симптомы ГПРЛ не всегда возможно диагностировать в краткосрочной перспективе, т.к. они становятся очевидными лишь через некоторое время после начала лечения. Часто пациенты сами не сообщают о своих жалобах, например, при сексуальных дисфункциях, опасаясь непонимания.
У женщин высокий уровень пролактина в крови часто вызывает гиперэстрогенизм с ановуляторным бесплодием и нарушением менструаций. Так, у некоторых женщин наблюдаются изменения менструальных выделений, а сами менструации могут стать нерегулярными, вплоть до полного исчезновения (аменорея). У женщин, которые не беременны и не кормят грудью, может начаться выделение грудного молока — галакторея. Распространённость галактореи у пациентов с шизофренией, получающих терапию антипсихотиками, составляет по разным оценкам от 10% до 50%. Галакторея наиболее часто встречается у женщин в пременопаузе, чем у мужчин и у женщин в постменопаузе. Частым симптомом также является боли в груди, особенно когда уровень пролактина начинает повышаться в первый раз, поскольку пролактин способствует изменениям тканей в грудных железах (галакторея и гинекомастия является следствием пролиферативных эффектов пролактина на эпителиальные клетки). Некоторые женщины могут потерять либидо (интерес к сексу), а сам половой акт может стать болезненным из-за сухости слизистой влагалища [4].
У мужчин наиболее распространенными симптомами ГПРЛ являются снижение либидо, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, бесплодие и гинекомастия. Гинекомастия была обнаружена у мужчин, принимающих рисперидон, с нормальными уровнями пролактина, что свидетельствует о гиперчувствительности пролактиновых рецепторов [10]. Поскольку у мужчин нет надежного индикатора, такого как менструация, чтобы сигнализировать о проблеме, многие мужчины с ГПРЛ долго не обращаются к врачу. Мужчины также часто не могут признать постепенную потерю своей сексуальной функции или либидо. Только после лечения некоторые мужчины понимают, что у них была проблема с сексуальной функцией [4].
В долгосрочной перспективе, ГПРЛ может привести к развитию остеопороза, низкому уровню эстрогенов, повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний и, возможно, повышенному риску рака молочной железы и рака эндометрия [4].
Существует ограниченное число доказательств того, что ГПРЛ напрямую влияет на липидный и углеводный обмены [11]. Была описана ассоциация между ГПРЛ и дислипидемией; рецепторы к пролактину экспрессируются в жировой ткани, где пролактин снижает активность липопротеинлипазы и тормозит секрецию адипонектина, что приводит к инсулинорезистентности.
Недавние исследование женской популяции, не имеющей психиатрических диагнозов, показывает, что ГПРЛ имеет прямое негативное воздействие на когнитивные функции [12], что может возникать из-за низкого уровня гонадных стероидов. Также было отмечено, что у мужчин низкие уровни тестотерона были связаны с ухудшением памяти и зрительно-пространственной ориентации [13].
Как правильно определить уровень пролактина?
Большинство профессиональных эндокринологических сообществ сошлись во мнении, что достаточно одного анализа крови на определение уровня пролактина для постановки диагноза при условии, что место венопункции ранее не было травмировано [14]. Процесс забора крови может быть произведён в любое время в течение дня, в положении больного лёжа через час после пробуждения или принятия пищи.
Если первые результаты анализа продемонстрировали высокие уровни пролактина, необходимо исключить вторичный характер ГПРЛ, обусловленный высокими уровнями циркулирующего макропролактина (молекулы пролактина большого размера, как правило, образующиеся при соединении пролактина и антител IgG, или гликозилирования мономерного пролактина), который может приводить к картине псевдопролактинемии. Данное явление встречается у 20-40% пациентов с ГПРЛ.
Если макропролактин был исключён в качестве причины и ГПРЛ была подтверждена, необходимо приостановить в течение 72 часов приём антипсихотика, или заменить его на другой препарат, который не вызывает подъём пролактина и аналогичен по эффективности для пациента. Затем анализ крови на пролактин должен быть повторён. Если ГПРЛ сохраняется или её невозможно ослабить отменой препарата, рекомендуется проведение МРТ или высокоточной КТ гипофиза для исключения пролактиномы [4].
Для раннего выявления гиперпролактинемии и связанных с ней симптомов было предложено ряд рекомендаций, которые следует учитывать при работе с пациентами с необходимостью длительного лечения антипсихотиками.
Рекомендации по диагностике гиперпролактинемии
Необходимо детально собирать первичный анамнез. Врачу стоит обратить внимание на историю остеопороза, рака груди, пролактиномы у самого пациента и его родственников, информацию о менструальном цикле и желании завести беременность у женщин, а также оценить наличие галактореи или гинекомастии.
Пациент должен быть информирован о проявлениях ГПРЛ после того, как она была диагностирована путём лабораторного анализа.
Важно систематически определять уровень пролактина у всех пациентов, принимающих антипсихотическую терапию (перед началом терапии и после 3-х месяцев лечения, а также после 3-х месяцев от повышения дозы).
Если у пациента уже была ранее диагностирована ГПРЛ, то необходимо оценить статус гонадных гормонов с определением базальных уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, а также тестостерона с пролактином, чтобы исключить гипогонадизм.
Внимательно выявлять клинические симптомы ГПРЛ, особенно у тех пациентов, которые сами жаловаться не будут.
Если ГПРЛ была обнаружена у пациентов, принимавших антипсихотическую терапию более 5 лет, необходимо провести изучение плотности костной ткани для оценки риска остеопороза [4].
Лечение гиперпролактинемии
Подход к лечению ГПРЛ зависит от выраженности клинических проявлений и их влияния на жизнь пациента. Необходимо тщательно взвесить все преимущества и недостатки продолжения прежнего лечения или инициирования новой терапевтической стратегии.
В случае ГПРЛ лёгкой (менее 1000 мЕ/л) или средней (1000 до 1600 мЕ/л) степени с наличием клинических проявлений требуется лечебное вмешательство, адаптированное к каждому конкретному случаю. Например, снижение дозы (первостепенно), замена антипсихотика или добавление препарата со способностью к снижению уровня пролактина (арипипразол).
В случае тяжёлой ГПРЛ (более 1600 мЕ/л) всегда требуется лечебный вмешательство, даже если нет клинических проявлений, из-за риска развития в средней и долгосрочной перспективе остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, а также, возможно, рака молочной железы или рака эндометрия [4].
В современых клинических рекомендации по ведению пациентов с ГПРЛ, вызванной приёмом антипсихотической терапии, учёные и врачи не рассматривают в качестве метода первого выбора использование препаратов с пролактин-ингибирующим эффектом, но не отрицают такую возможность в случаях, когда другие методы коррекции оказываются неэффективными [15, 16]. С этой целью целью в эндокринологической практике используют агонисты дофамина: бромокриптин — 2,5-7,5 мг в сутки, в 2-3 приема, каберголин — 0,5-1 мг в неделю, в 2 приема [16].
В связи с чем ведущие русские специалисты в области эндокринологической психиатрии, учитывая сложности в подборе антипсихотической терапии и нежелание порой менять эффективный антипсихотик, предлагают следующий алгоритм действий [16]:
1) Снижение дозы нейролептика;
2) Назначение каберголина или бромокриптина;
3) Использование другого антипсихотика, в частности, кветиапина;
Источники:
1 — Bushe C, Shaw M, Peveler R. A review of the association between antipsychotic use and hyperprolactinaemia. J Psychopharmacol. 2008;22:46-55
2- Cookson J, Hodgson R, Hiram JW. Prolactin, hyperprolactinaemia and antipsychotic treatment: a review and lessons for treatment of early psychosis. J Psychopharmacol. 2012;26:42-51.
3 — Laita P, Cifuentes A, Doll A, Llorente C, Cortés I, Parellada M, et al. Antipsychotic-related abnormal involuntary movements and metabolic and endocrine side effects in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2007;17:487-502.
4 — Ángel L. Montejoa, Celso Arango et. al. Spanish consensus on the risks and detection of antipsychotic drug-related hyperprolactinaemiaia. Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2016;9(3):158-173
5 — DiBonaventura M, Gabriel S, Dupclay. A patient perspective of the impact of medication side effects on adherence: results of a cross-sectional nationwide survey of patients with schizophrenia. BMC Psychiatry. 2012;12:20.
6 — Frantz AG. Prolactin. N Engl J Med. 1978;298:201-7
7 — Serri O, Chik CL, Ur E. Diagnosis and management of hyperprolactinemia. CMAJ. 2003;169:575-81.
8 — Rao VA, Bishop M, Coppen A. Clinical state, plasma levels of haloperidol and prolactin: a correlation study in chronic schizophrenia. Br J Psychiatry. 1980;137:518—21.
9 -Svestka J, Synek O, Tomanová J. Differences in the effect of second-generation antipsychotics on prolactinaemia: 6 weeks open-label trial in female in-patients. Neuro Endocrinol Lett. 2007;28:881-8.
10 — Pratheesh PJ, Praharaj SK, Srivastava A. Euprolactinemic gynecomastia and galactorrhea with risperidone—fluvoxamine combination. Psychopharmacol Bull. 2011;44:70—3.
11 — Ben-Jonathan N, Hugo ER, Brandebourg TD, LaPensee CR. Focus on prolactin as a metabolic hormone. Trends in endocrinology andmetabolism. TEM. 2006;17:110-6.
12 — Henry JF, Sherwin BB. Hormones and cognitive functioning during late pregnancy and postpartum: a longitudinal study. Behav Neurosci. 2012;126:73-85
13 — Pinsky M, Hellstrom W. Hypogonadism, ADAM, and hormone replacement. Ther Adv Urol. 2010;2:99-104
14 — Melmed S, Casanueva FF, Hoffman RA, Kleinberg LD, Montori MV, Schlechte AJ, et al., Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:273-88.
15 — Peveler R.C., Branford D., Citrome L. et al. Antipsychotics and hyperprolactinaemia: clinical recommendations // J. Psychopharmacol.—2008.—Vol. 22.—Р. 98-103.
16 — Горобец Л.Н., Мазо Г.Э. Медикаментозная коррекция нейролептической гиперпролактинемии. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М.Бехтерева | №2, 2017
Источник
Повышенный пролактин
Опубликовано пн, 17/08/2020 — 11:16
Что такое хорошо, и что такое плохо?
Все знают, что повышенный пролактин — это плохо, для женщин — это дисменорея, аменорея и галакторрея, для мужчин — ослабление сексуального влечения, оргазма и уменьшение числа сперматозоидов. Меньше говорят о сниженном пролактине, что также, на мой взгляд, дилетанта — также плохо. В эндокринологии, психиатрии и гинекологии повышение пролактина встречается достаточно часто. Посудите сами, около 15% населения имею пролактиному — одну из наиболее часто встречающихся аденом гипофиза. Иногда эта опухоль выявляется случайно после проведения магнитно-резонасной томографии (реже компьютерной томографии, как менее точного метода исследования структур мозга), иногда обращает на себя внимание повышенным уровнем пролактина в крови или клиническими симптомами пролактиномы. Однако, если у вас есть пролактинома, это не значит, что есть и повышенный пролактин, приблизительно 60% пролактином не функционируют, а лишь — 40% находятся в активном состоянии. Раньше считали, что если пролактин повышен немного — это не страшно и незачем его корректировать, те эндокринологи, которые хорошо учились лет 10 назад, так и считают до сих пор, однако, сегодня взгляд на повышенный пролактин изменился, его надо снижать. Чем снижать, мягко — Каберголином, резко — Бромокриптином (ходят слухи, что Хинаголид даже в маленьких дозах может снизить уровень пролактина, поскольку угнетает серкецию этого гормона из гипофиза). Однако, принимать эти препараты надо до тех пор, пока пролактин не снизится до нормальных пределов и не факт, что, если вы прекратите прием данных препаратов, пролактин у вас снова не вернется к повышенному уровню. Стоит ли удалять пролактиному хирургическим путем? Скорее да — если уровень пролактина зашкаливает все разумные пределы (более 3500 нг/мл) и никак не поддается никакому консервативному лечению. Сочетается ли пролактинома с другими опухолями гипофиза? Это наблюдается сравнительно редко, но может иметь место.
Так говорил Конфуций
А, что, если не снижать пролактин совсем, оставить все как есть или как говорил Конфуций «доверимся течению жизни», что, впрочем, мы и видим в работе некоторых врачей, включая, даже эндокринологах, не говоря уже о психиатрах и гинекологах. Вот, что получится смотрите: снизится уровень половых гормонов (что может привести к гипогонадизму), особенно, мужского гормона — тестостерона, усилиться активация «оси стресса» (адренокортикотропный гормон и кортикостерон), повысится холестерин и липопротеиды низкой плотности (формирования атеросклероза), сахар в крови и появиться инсулинорезистентность (нечувствительность к инсулину, даже когда его больше, чем нужно, иными словами, преддверие сахарного диабета), в крови снизится гемоглобин (анемия), повысится число тромбгоцитов, да, еще и с агрегацией (то есть пойдет процесс формирование тробмов). Ко всему прочему, активируется иммунитет, клеток иммунной системы станет больше. Например, лимфоцитов В и Т, однако этот процесс примет безалаберный характер: без селекции В-лимфоцитов, адекватной выработки антител, дисфункция регуляторных Т-клеток, повысится иммунорегуляторный индекс, что, конечно, плохо и бывает, допустим, при ВИЧ-инфекции). А если учесть тот факт, что пролактин повышает уровень в крови цитокинов, стимулирующих воспаление, то возможны и воспаления разного рода в организме человека. Так, что решайте сами, надо ли в данном случае, следовать советам Конфуция.
Пролактин глазами психиатра
О чем говорит повышенный пролактин в психиатрии? Обычно, говорят о побочных эффектах антипсихотиков, если они, конечно, принимаются пациентами, в этом плане самые опасные препараты Сульпирид, Амисульпирид, чуть-чуть менее — Галоперидол и Рисперидон. Да, впрочем, и практически все антипсихотики повышают пролактин в той или иной степени, лишь два препарата из этой группы психотропных средств слабо или совсем не влияют на уровень пролактина, однако, они и более слабые, чем Галоперидол или Респиридон и больше годятся для поддерживающей терапии, чем для активного купирования психоза, даже в его начале (небольшие дозы Арипипразола могут его только подстегнуть). А, если пациент оказался у психиатра впервые, еще до приема антипсихотиков и у него уже повышенный пролактин? О чем это говорит? Об очень многом. О том, что человек находится в состоянии стресса и у него повышен уровень тревоги и напряженности, что у него также повышен уровень серотонина и снижен дофамин, что у мужчин — это показатель хорошего прогноза течения психического расстройства, а у женщин — наоборот. К тому же, повышенный пролактин, особенно, у женщин помимо гинекологических проблем также связан с ожирением и остеопорозом, особенно, после менопаузы.
Антидепрессанты нам помогут, но не все
Влияют ли антидепрессанты на уровень пролактина, да — если они блокируют рецепторы дофамина (DRD2), как, например, Венлафаксин или Сертралин. Но, а если, антидепрессанты относятся к избирательным блокаторам серотонина (СИОЗС) и блокируют по сути рецептора серотонина. Что будет с пролактином? Правильно, вы догадались, пролактин — снизится.
Транквилизаторы, конечно, снизят пролактин, но не избавят от зависимости
Транквилизаторы, всякие там Феназепамы, Седуксены, Альпрозаламы, влияющие на рецепторы гамма-аминомаслянной кислоты, обычно немного снижают пролактин. Как, впрочем, и некторые противосудорожные препараты, например, Прегабалин.
Эти непонятные иммунологи
Вообще все, что блокирует рецепторы дофамина — повышает уровень пролактина и, напротив, что их активирует — снижает. На взгляд иммунолога, повышенный пролактин — это не так уж и плохо, поскольку он делат течение аутоиммунных заболеваний (а их более 80) более благоприятным. Сегодня даже решили, что добавление агонистов дофамина, например, леводопы к традиционной терапии аутоиммунных болезней, очень даже полезно. В связи с этим, возникает вопрос: если ряд психических расстройств, по-видимому, например, шизофрения по-своему, механизму развития напоминает течение ряда аутоиммунных заболеваний (артериит Такаясу, ревматоидный артрит и др.), то следует ли, во-первых, полагать, что высокий пролактин защищает психически больного человека от обострения шизофрении и, во-вторых, когда и каким больным следует назначать агонисты дофамина, например, для снижения уровня пролактина или борьбе с такими негативными симптомами, как апатия и абулия.
С гинекологами — все ясно!
Сегодня, даже 15-летние школьницы уже знают, что пролактин повышается при беременности (активность плацентарной стромы эндометрия), при стимуляции сосков, оргазме и, наконец, в период лактации. Если они видят во сне (во время сна уровень пролактина повышается) сексуальные сцены — пролактин также повысится, если они более женственны (повышен эстроген, а следовательно, и пролактин), пролактина будет больше, чем у их более мужественных подруг. А, если, они к тому же и влюблены (гормон любви — окситоцин, также повышает уровень пролактина), пролактин может даже выйти из своих границ, ведь, влюбленным море по колено. Вроде бы все хорошо, ан нет! Однако, гинекотоги могут и не знать, что повышенный пролактин может быть связан с нарушением функции печени или почек, что он может сигнализировать о начале гипотиреоза. Зато об этом знают эндокринологи, поскольку разбираются в том, что тиреотропин-релизинг гормон, стимулирует тиреотропный гормон со всеми отсюда следующими последствиями для щитовидной железы.
Вместо заключения (куда податься?)
Теперь, когда ваших знаний о пролактине стало больше и вы вконец запутались и не понимаете к какому врачу вам обращаться, к гинекологу, эндокринологу или даже к психиатру, когда у вас повышен пролактин. Дам мудрый совет — к хорошему врачу, вот к кому, но попробуйте его сначала найти.
Источник