«Депрессивные гены» подвергают сомнению
Почти два десятка известных «депрессивных генов» оказались связаны с депрессией не более, чем любые другие.
Для депрессии, как и для других психоневрологических расстройств, активно ищут генетические причины. Действительно, депрессивные расстройства повторяются в семьях – то есть, очевидно, передаются по наследству. С другой стороны, наша психика во многом обусловлена молекулярно-клеточными процессами в мозге – появлением и исчезновением межнейронных синапсов, повышением и уменьшением уровня нейромедиаторов, которые помогают нервному импульсу перескочить через синапс, и т. д. Но синапсы, нейромедиаторы и прочее зависит опять же от генов.
В качестве одного из самых известных «депрессивных генов» можно вспомнить 5-HTTLPR. Строго говоря, это не ген, а регуляторная область перед геном SLC6A4. А вот SLC6A4 кодирует белок, захватывающий серотонин из синаптической щели и возвращающий его обратно в нейрон-передатчик. Серотонин используют нейронные цепи, обслуживающие хорошее настроение и радостные эмоции (хотя его роль этим не ограничивается). Соответственно, белки и их гены, которые управляют уровнем серотонина, будут влиять на силу радостных эмоций.
Нейромедиатор, который не был использован, поглощает нейрон-передатчик. Но может быть так, что белок, который этим занимается, окажется слишком старательным и будет возвращать обратно слишком много серотонина, так что на радость его, грубо говоря, просто не останется. То, каким будет белок, зависит от вышеупомянутой регуляторной области перед геном SLC6A4. Соответственно, можно предположить, что человек, у которого из-за определённого варианта 5-HTTLPR получится слишком старательный транспортёр серотонина, будет особенно предрасположен к депрессии.
Однако по мере того, как исследователи описывали разные гены, связанные с депрессией, по их поводу возникало всё больше сомнений. Так, два года назад сотрудники Вашингтонского университета в Сент-Луисе писали в Molecular Psychiatry, что связь 5-HTTLPR с депрессией может быть сильно преувеличена. А на днях в American Journal of Psychiatry вышла статья сотрудников Колорадского университета в Боулдере, проанализировавших 18 депрессивных генов, каждому из которых было посвящено не менее десяти научных работ. Среди них был и вышеупомянутый SLC6A4 (чью депрессивность, кстати говоря, изучают уже около двадцати лет), и ген BDNF, кодирующий белок под названием нейротрофический фактор мозга. От BDNF зависит рост нейронов и уровень дофамина – ещё одного нейромедиатора, связанного с чувством счастья и удовольствия.
За годы совершенствования методов, позволяющих читать ДНК, появились огромные банки данных, содержащие генетические сведения о десятках и сотнях тысячах людей. Из нескольких таких банков авторы работы взяли сведения о 620 000 людей, чтобы понять, как связаны с депрессией известные «депрессивные гены», взятые поодиночке или порознь. Оказалось, что все они связаны с депрессией не более, чем любые другие гены. То есть исследования, в которых говорилось о том, что тот или иной ген связан с высокой вероятностью депрессии, сообщали на самом деле ложноположительные результаты. И происходило так во многом из-за того, что в прошлых работах часто оперировали небольшой статистикой.
Но это не значит, что у депрессии нет генетических причин. Просто её генетический портрет в действительности на самом деле намного сложнее. Скорее всего, со стороны генома в депрессию вносят вклад очень, очень много генов, однако если рассматривать их в индивидуальном порядке, то мы обнаружим, что по отдельности их роль очень и очень невелика. (Одно из косвенных свидетельств в пользу такой точки зрения – то, что во время депрессии активность многих генов в женском и мужском мозге изменяется противоположным образом.) Возможно, именно большие генетические данные помогут охватить всю мозаику «депрессивных генов» – и помогут, наконец, понять, как эффективно бороться с депрессией с учётом её особенностей у разных пациентов.
Источник
Депрессия передается от отцов путем «надгеномного» наследования
Считается, что состояние депрессии является следствием гормонального дисбаланса в мозге, возникающего в результате действия внешних факторов у людей, имеющих генетическую предрасположенность к этому заболеванию. Однако «гены депрессии» так и не были выявлены. И лишь недавно исследователи обнаружили альтернативный генетический механизм, который может быть ответственен за развитие этой патологии
Депрессия – одно из наиболее распространенных психических заболеваний. Известно, что она возникает как результат дисбаланса в головном мозге ряда нейромедиаторов, таких как серотонин и дофамин, и передается по наследству, однако причины и механизм развития этой болезни до сих пор во многом непонятны.
В последнее время исследователи депрессии стали обращать особое внимание на эпигенетические (надгеномные) механизмы, играющие роль мостика между генетическими и средовыми факторами. В этом случае жизненный опыт родителей отражается в клеточном геноме не в виде мутаций, а в форме метилирования ДНК, модификации белков-гистонов или изменения количества свободных молекул регуляторных РНК. И с генетическим материалом половых клеток все эти преобразования могут непосредственно передаваться потомкам.
Недавно группа китайских ученых изучила на примере лабораторных мышей, как именно может происходить такая передача. Чтобы вызвать у самцов мышей состояние, подобное депрессии, их в течение 5 недель ежедневно подвергали умеренному стрессу в виде ограничения в пище, необычного освещения, громких звуков и т.п. В результате у животных снизился прирост массы тела, а тесты показали рост таких эмоций, как отчаяние и безысходность, а также агедонию (снижение способности получать удовольствие). Кроме того, у них изменилась активность ряда генов, участвующих в работе нервной ткани.
Затем от самцов с индуцированной депрессией и здоровых самок было получено потомство, которое в обычных условиях не выказывало никаких отклонений по сравнению с контрольными животными. Но после воздействия хронического стресса в течение двух-трех недель дети депрессивных самцов также стали демонстрировать депрессивное поведение, а профиль активности генов в их мозге стал сходен с отцовским.
В поисках механизма наследственной передачи депрессии ученые выделили из сперматозоидов депрессивных самцов молекулярную фракцию малых РНК, которую ввели в оплодотворенную яйцеклетку здоровых мышей. Эмбрионы подсадили суррогатным матерям, которые в результате родили мышат с уже известными депрессивно-подобными признаками.
Не остановившись на достигнутом, ученые использовали для аналогичных целей синтетические молекулы 16 таких микроРНК, которые оказали такой же эффект, как и их природные «оригиналы». Но если при этом в оплодотворенные яйцеклетки наряду с этими микроРНК вводили синтетические молекулы антисмысловых РНК с нейтрализующим эффектом, то детеныши вырастали здоровыми.
Результаты этой работы говорят о том, что депрессия передается потомкам не благодаря мифическим «генам депрессии», а через надгеномный механизм – увеличение числа определенных малых регуляторных РНК. Эти унаследованные молекулы, по-видимому, нацелены на ключевые узлы генных сетей мозга эмбрионов, и в результате их работы формируется особый, «депрессивный» профиль активности генов.
К счастью, как показал еще ряд экспериментов, такая наследственная депрессия грозит только первому поколению. «Внуки» остаются здоровыми, с неизменным профилем регуляторных РНК, – по крайней мере, у мышей. Кроме того, эта работа подтвердила возможность успешного лечения депрессии с помощью продвинутого метода – антисмысловой терапии.
Источник
PsyAndNeuro.ru
Генетика депрессии: фенотипический парадокс
Депрессия имеет полигенную природу, а её наследуемость, по данным близнецовых исследований, составляет 37%. В новом исследовании, опубликованном в Nature Communications, проводился полногеномный поиск ассоциаций (GWAS, англ. Genome-Wide Association Studies) среди 322580 участников Биобанка Великобритании. В результате анализа было обнаружено 17 локусов, связанных с развитием депрессивных состояний. Однако в данной работе также был сделан очень важный вывод, который точно отразится на методологии будущих генетических исследований: с точки зрения генетики нет разницы как набираются участники исследования – или врачами с помощью критериев международной классификации болезней (МКБ), или с помощью опроса (обычно, из одного вопроса), где пациенты сами сообщают о наличии у них депрессии.
Получается, психиатры со всеми своими феноменологическими классификациями уже не нужны? Или же гетерогенность и перекрытие психических расстройств настолько велико, что современные генетические методики пока ещё неспособны проанализировать полученные данные?
Предыдущие GWAS-исследования определяли фенотип депрессии с помощью разных способов: от сообщения самим пациентом о наличии в его жизни периода пониженного настроения до установления клинического диагноза депрессивного расстройства врачом согласно критериям МКБ. Определение различных фенотипов депрессии редко доступны в рамках крупных исследований, однако Биобанк Великобритаии является заметным исключением.
Когорта данного Биобанка активно фенотипируется, что позволило набрать выборку 3-мя способами: сообщение самим пациентом об обращении в прошлом за помощью по поводу “депрессии, стресса или тревоги” (термин “расширенная депрессия”); сообщение самим пациентом о депрессивных симптомах (термин “вероятное депрессивное расстройство”) и депрессивное расстройство, поставленное согласно критериям МКБ-9 и МКБ-10 (термин “МКБ-закодированное депрессивное расстройство”). Как отмечают сами авторы, расширенный фенотип депрессии, вероятно, будет включать в себя ряд личностных и других психических расстройств, в то время как “вероятное депрессивное расстройство” и “МКБ-закодированное депрессивное расстройство” потенциально предлагают более надежные определения депрессии.
Учёные обнаружили 17 (см. Рис. 1) независимых локусов, значительно ассоциированных с 3-мя фенотипами депрессии (14 из них с «расширенной депрессией», 2 с «вероятным депрессивным расстройством» и 1 с «МКБ-закодированным депрессивным расстройством”). На этом авторы нового исследования не остановились: они сопоставили свои данные с другим GWAS-исследованием компании 23andMe, проведённым Hyde et al. насчитывающим 75607 лиц, сообщивших о наличии у них депрессивного расстройства. Мета-анализ опять продемонстрировал значительную связь всех 17 локусов с депрессией, причём 14 из них были новыми находками.
Рис. 1 Независимые варианты GWAS-исследования значительно связанные с «расширенной депрессией», с «вероятным депрессивным расстройством» и с «МКБ-закодированным депрессивным расстройством”.
Были найдены сильные положительные генетические корреляции между 3-мя фенотипами депрессии Биобанка Великобритании и мега-анализом депрессивных расстройств, установленных с помощью клинических критериев. Интересно то, что самая высокая генетическая корреляции с клинически подтверждёнными случаями депрессивных расстройств была характерна для фенотипа «расширенной депрессии». Кроме того, «расширенная депрессия» генетически коррелировала и с другими психическими расстройствами, такими как шизофрения, биполярное аффективное расстройство и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), причём эти результаты согласуются с данными, представленными Рабочей Группой Консорциума Психиатрической Геномики.
Авторы исследования также отдельно выделили гены, которые представляют потенциальный интерес для изучения депрессивных состояний. К ним относится регулятор нейронального роста 1 (NEGR1), метаботропный глутаматный рецептор 5 (GRM5), ионотропный глутаматный рецептор каинатного типа субъединицы 3 (GRIK3), а также трансмембранный протеин 106 B (TMEM106B). Ряд других найденных генов (SORCS3, DRD2, CABP1) участвуют в функционировании возбуждающих нейромедиаторов, постсинаптической передачи и функционировании дендритов, что даёт возможность предположить их вклад в развитие депрессивных состояний за счёт дисбаланса возбуждения и торможения в головном мозге.
Каждый из 3-х фенотипов депрессии Биобанка Великобритании имел свои ограничения. Однако, опираясь на данные Hyde et al., авторы данного исследования обнаружили, что фенотип «расширенной депрессии» (когда пациент сам заявляет об обращении за помощью по поводу депрессии) генетически значительно коррелировал с данными, полученными из когорт с клинически подтверждённой депрессией. Поэтому анализ больших когорт с «расширенной депрессией», по-видимому, дает большую силу для обнаружения генетических эффектов, чем более мелкие исследования с более надежным клиническим фенотипом.
Источник
Генетическая предрасположенность и предотвращение депрессии
Исследователи выяснили, что люди с самой высокой генетической склонностью в два с половиной раза чаще получают лечение от депрессии в психиатрической больнице по сравнению с людьми с низкой предрасположенностью, — пишет eurekalert.org со ссылкой на JAMA Psychiatry.
Эти данные, полученные исследователями из датского проекта iPSYCH могут быть использованы для усиления профилактических мер для тех, кто находится в опасности.
В Дании 15,5 процента женщин и девять процентов мужчин получают лечение от депрессии в психиатрической больнице на определенном этапе их жизни. Депрессия является распространенным и очень серьезным заболеванием, которое дорого обходится как человеку, так и обществу в целом.
Исследователи наблюдали за 34 500 датчанами в течение 20 лет и измеряли их генетический риск развития депрессии.
«Исследование показало, что риск лечения депрессии в психиатрической больнице был более чем в два с половиной раза выше для людей с высоким показателем риска полигенного наследования», — объясняет профессор iPSYCH и участник исследования Эсбен Аджербо.
Полигенной называется болезнь, которая связана не с одним геном заболевания, а со многими генами. Иными словами, это означает, что есть много генов, которые определяют, предрасположен ли человек к развитию депрессии.
«Мы знаем, что депрессия отчасти определяется генетическими факторами, и сегодня можно напрямую измерить генетическую склонность — вместо того, чтобы полагаться на семейную историю как способ угадать генетическую предрасположенность к развитию депрессии», — объясняет Эсбен Аджербо.
Полигеннная оценка не была связана с такими факторами, как наличие легких, умеренных, тяжелых или психотических симптомов, условия лечения или возраст при первом посещении больницы, что может означать, что эти аспекты в большей степени определяются факторами окружающей среды.
«Мы надеемся, что, используя генетическую информацию в сочетании с известными факторами риска в окружающей среде, мы сможем разработать более эффективные методы выявления людей, подверженных риску развития депрессии», — говорит постдокторант в iPSYCH Кэтрин Л. Муслинер, которая не участвовала в исследовании.
Однако результаты также показывают, что взаимосвязь между генетикой и психическими заболеваниями является сложной. Не существует «гена депрессии», и даже у людей с самой высокой генетической склонностью не обязательно развивается эта болезнь.
«Возможность идентифицировать людей с повышенным риском развития депрессии полезна, потому что это позволит нам направить профилактические усилия именно на тех людей, которые извлекут наибольшую пользу из этих действий», — говорит Кэтрин Л. Муслинер.
Источник