Стресс как фактор модифицирующий мутационный процесс

Добавить в закладки

Вы сможете увидеть эту публикацию в личном кабинете

Добавить в закладки

Вы сможете увидеть эту публикацию в личном кабинете

Добавить в закладки

Вы сможете увидеть эту публикацию в личном кабинете

Добавить в закладки

Вы сможете увидеть эту публикацию в личном кабинете

Добавить в закладки

Вы сможете увидеть эту публикацию в личном кабинете

Добавить в закладки

Вы сможете увидеть эту публикацию в личном кабинете

Добавить в закладки

Вы сможете увидеть эту публикацию в личном кабинете

Добавить в закладки

Вы сможете увидеть эту публикацию в личном кабинете

Подпишитесь на нашу рассылку и получайте новости о последних проектах, мероприятиях и материалах ПостНауки

Источник

Геном и стресс-реакция у животных и человека

Авторы:Дюжикова Н.А. 1 , Даев Е.В. 2
Учреждения:
1. ФГБУН «Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН»
2. ФГБУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»
Выпуск: Том 16, № 1 (2018)
Страницы: 4-26
Раздел: Генетические основы эволюции экосистем
URL:https://journals.eco-vector.com/ecolgenet/article/view/8784
DOI:https://doi.org/10.17816/ecogen1614-26
Цитировать

Полный текст

Аннотация

В статье приведены современные данные об эффектах стресса на уровне геномов клеток центральной нервной системы и периферийных органов у животных. Регуляторные и структурные геномные изменения в клетках центральной нервной системы при стрессе рассматриваются как механизм регуляции функций головного мозга и периферийных органов, формирующих организменные проявления стресса. В свете представлений Ю.Я. Керкиса и М.Е. Лобашева мы рассматриваем стресс как особое физиологическое состояние нервной системы, влияющее на работу и целостность генома в клетках-мишенях у животных и, таким образом, играющего основную роль в микроэволюционных преобразованиях.

Ключевые слова

Полный текст

1. Развитие концепций организменного стресса и системного контроля генетических и цитогенетических процессов

Термин «стресс» в биологическую литературу впервые ввел У. Кеннон. Этим термином он описывал напряжение при биологическом нарушении гомеостаза в живом организме [1]. Развивая его воззрения, Ганс Селье предложил ответ организма на внешние воздействия разделять на специфическую (локальную) и неспецифическую (стереотипную) составляющие. Последняя получила название «стресс-реакция» или «общий адаптационный синдром» (ОАС). «Стресс — это состояние неспецифического напряжения в живой материи, которое проявляется реальными морфологическими изменениями в различных органах и особенно в эндокринных железах, контролируемых передней долей гипофиза» [2].

На современном этапе применительно к млекопитающим и человеку под этим термином понимают неспецифический комплекс реакций, возникающий на организменном уровне (организменный стресс) в ответ на внешние воздействия и включающий в себя активацию неспецифических защитных систем организма: нейро-эндокринно-иммунных, внутриклеточных (внутриклеточный стресс), геномных (геномный стресс). Воздействия, индуцирующие развитие подобных изменений, называют стрессорами.

При формировании организменной стресс-реакции важнейшую регуляторную функцию выполняет нервная система. Концепция системной (нейроэндокринной) регуляции генетических процессов и реализации генетической информации заключается в том, что именно нервная система запускает и сопрягает компоненты стресс-реакции на всех уровнях, вплоть до генома нервных клеток и клеток периферических органов и тканей «по принципу обратной связи в соответствии с требованиями среды, текущими потребностями организма и его индивидуальным опытом» [3–5].

Генетическая составляющая организменной стресс-реакции включает в себя как регуляторные изменения в пределах нормы реакции генотипа клеток-мишеней, так и структурные изменения за ее пределами. Изучение стресс-реакции у человека и животных показало, что помимо непосредственных изменений, возникающих в организме при остром стрессорном воздействии, последствия могут проявляться очень долго (отсроченные эффекты стресса), что связано с длительными изменениями в работе нейро-эндокринно-иммунной системы, предполагающими и долгосрочную модификацию активности генов. Непрекращающееся экстремальное действие стрессора ведет к истощению резервов отвечающих клеток и индуцирует перестройку генетического материала, вплоть до его частичной или полной дезинтеграции в случае невозможности адаптироваться к внешним условиям, что лежит в основе формирования стресс-зависимой патологии.

В «постгеномную» эру это положение получает свое развитие и наполняется новым содержанием по мере накопления знаний о механизмах структурно-функциональной лабильности генома и архитектуре клеточного ядра. Нуклеотидный, структурный и пространственный уровни организации генетического материала в составе клеточного ядра являются внутриклеточными мишенями действия стресса и определяют резерв лабильности (пластичности) генома — динамических изменений генной активности в ответ на внешние стимулы, составляющих основу клеточной адаптации или дезадаптации [6]. Выяснение значения лабильности генома соматических клеток (клеток мозга и периферийных органов и тканей) для сохранения и восстановления психосоматического гомеостаза организма в условиях стресса — актуальная задача современной физиологии и генетики.

Основные клеточные процессы включают в себя конформационные преобразования вторичной структуры ДНК с отклонениями от канонической В-формы. Они могут изменять доступность ДНК для белков, принимающих участие в контроле экспрессии генов [7, 8]. Конформационная динамика ДНК отражает процессы регуляции генной активности на уровне генома.

Регуляторные (эпигенетические) модификации ДНК и гистонов, регуляция генов с помощью микроРНК (миР), транспозиции мобильных элементов, формирование двухцепочечных разрывов ДНК и повторяющиеся последовательности ДНК образуют фундамент структурно-функциональной изменчивости наследственного материала всех клеток многоклеточного организма. Специфика изменений в постмитотических клетках при действии стрессоров и формировании пост стрессорных расстройств в первую очередь исследуется в клетках мозга [9–14]. В активно пролиферирующих клетках периферических органов большее значение имеют структурные нарушения генома, которые могут мультиплицироваться в дочерних клетках (рис. 1).

Рис. 1. Современные представления о развитии стресс-реакции у животных с учетом системного контроля генетических процессов на уровне клеточного генома: ПФК — префронтальная кора; CRH — кортикотропин-рилизинг-гормон; ACTH — адренокортикотропный гормон; GABA — гамма-аминомасляная кислота; GFs — нейротрофические факторы; DA — дофамин; NE — норадреналин; 5-HT — серотонин; NFkB — ядерный фактор «каппа-би»; MAPK — митоген-активируемая протеинкиназа; JAK/STAT — Янус-киназа/сигнальные трансдукторы и ак тиваторы транскрипции

В данной работе мы акцентируем внимание на значимости структурно-функциональных изменений ядерного генома клеток центральной нервной системы и периферийных органов взрослого организма животных и человека в процессе развития стресс-реакции и постстрессорных состояний на действие в основном психогенных стрессоров (см. рис. 1). Из-за ограниченности объема данного обзора особенности изменений в митохондриальном геноме в этой работе нами не рассматриваются, так как могут составить предмет отдельного обширного исследования.

2. Регуляторные и структурные изменения в геноме клеток мозга при стрессе

2.1. Регуляторные изменения

Чувствительными к действию того или иного стрессора оказываются в первую очередь рецепторные клетки и клетки соответствующих отделов центральной нервной системы, участвующих в обработке пришедшего сигнала.

Изучение последствий организменного стресса на молекулярном уровне показывает, что прежде всего компоненты каскада нейро-эндокринно-иммунных реакций регулируют активность генов в клетках мозга и периферийных тканях посредством эпигенетических модификаций [12, 15, 16].

Влияние стрессоров на генетический аппарат нерв ных клеток животных на молекулярном уровне пока еще мало исследовано. Тем не менее в нейронах выявлены изменения экспрессии генов раннего ответа, генов гормонов и нейромедиаторов, рецепторов, факторов роста нервов, генов репарации, белков стресса, цитокинов и других веществ, связанных со стрессорным ответом [17–20]. Предложены возможные механизмы их регуляции [21–31]. Современные технологии транскриптомного анализа позволили связать действие хронического социального стресса с активностью генов сосудистой системы, генов, связанных с ответом на повреждение и с воспалением в гиппокампе [32]. В последние годы появляется все больше работ, посвященных исследованию устойчивых изменений в геноме [33].

Исследователи полагают, что у человека длительно сохраняющиеся изменения метилирования ДНК в ответ на внешние стимулы (при стрессах в детстве) связаны с развитием посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Интерес в этом отношении вызывают работы Мак-Гауэна и др. [34, 35], которые показали, что стресс, вызванный жестоким обращением с детьми, приводит у последних к длительному усилению метилирования области промотора гена глюкокортикоидного рецептора NR3C1 (в экзоне 1F) клеток гиппокампа. Выдвинута гипотеза, что снижение концентрации рецепторов на поверхности гиппокампальных нейронов ведет к глубоким депрессиям. Обнаруженные регуляторные модификации генома клеток в областях мозга, отвечающих за стресс-реакцию, могут отчасти объяснять формирование повышенной реактивности на индуцирующие депрессию факторы [34, 35].

Механизмы модификации хроматина связаны со многими функциями развивающегося и зрелого мозга, принимают участие в многоуровневой комплексной регуляции нейрональных функций и когнитивных процессов [20, 36–39]. Они влияют на экспрессию нейрональных генов, связаны с формированием и репарацией повреждений ДНК, поддержанием стабильности генома или гибелью клеток. Эпигенетические механизмы, по-видимому, обеспечивают как динамичную, так и долго временную регуляцию нейрональных функций, поддержание нейронных сетей и регуляцию поведения, то есть модифицируют состояние и мозга, и организма в целом [40–45].

Патогенез многих нервно-психических заболеваний (болезней развития, возраст-зависимых и нейродегенеративных заболеваний, психозов и аффективных расстройств, зависимостей) связан с эпигенетической дисрегуляцией [46–49]. Это открывает новые возможности лечения психосоматических заболеваний у человека [50–52].

Основными, наиболее интенсивно исследуемыми эпигенетическими процессами в контексте концепций стресса и постстрессорной патологии являются индуцируемые ковалентные модификации хроматина, меняющие пространственную структуру генома [41]. Они определяют регуляцию экспрессии генов посредством модификаций непосредственно ДНК — метилирования/деметилирования, гидроксиметилирования; ковалентных модификаций гистонов — ацетилирования/деацетилирования [53], метилирования/деметилирования, фосфорилирования, убиквитинирования, cумоилирования, АДФ-рибозилирования, а также с помощью регуляторных РНК, таких как микроРНК (miRNAs), пиРНК (piRNAs) и длинные некодирующие РНК (lncRNAs), не затрагивая первичную структуру ДНК [54, 55]. Наи более исследованы в различных парадигмах стресса процессы метилирования ДНК, ацетилирования и метилирования гистонов, активно исследуется роль мик роРНК. Вопросы, касающиеся роли гипер- и гипометилирования ДНК в формировании реакции на стресс и стресс-зависимой патологии, были освещены нами в обзоре 2015 г. [56].

Исследователи показали, что в стрессорный ответ и формирование постстрессорных состояний вовлечено метилирование гистона Н3 по лизинам в разных положениях в «хвостах» гистонов. Это ведет к активации или репрессии транскрипции [54, 57, 58]. Метилирование аргинина и гистидина в клетках мозга практически не исследовано.

Роль метилирования гистона Н3 по лизину достаточно подробно изучали для индуцированных стрессом тревоги и депрессии, аффективных расстройств [59, 60].

В экспериментах на животных показано влияние разных видов острого и хронического стресса, ведущего к развитию постстрессорных патологий, на изменение эпигенетического статуса хроматина в нейрональных клетках мозговых структур: различных зонах коры, гиппокампе, амигдале, прилежащем ядре, а также в клетках крови [55, 61].

Принудительное плавание увеличивает фосфоацетилирование гистона Н3 (серин (Ser) 10, лизин (К) 14 соответственно) у крыс и мышей в зубчатой извилине гиппокампа [62], в тесте на новизну вызывает у крыс линии Wistar сходные изменения в нейронах той же зоны [63]. Усиление ацетилирования в гиппокампе было кратко временным с последующим устойчивым снижением [64], причем снижение ацетилирования в гиппокампе связано с развитием признаков депрессии у стрессированных животных, тогда как увеличение — с устойчивостью к стрессорным факторам.

Продолжительность стрессорного воздействия приводит к различным изменениям метилирования гистона Н3 в гиппокампе крыс линии Sprague-Dawley [65]. Острая иммобилизация вызывает увеличение триметилирования гистона Н3К9, снижение монометилирования гистона Н3К9 и триметилирования гистона Н3К27, репрессирующих транскрипцию модификаций в зубчатой извилине и поле СА1 гиппокампа. Семидневное иммобилизационное воздействие приводит к снижению триметилирования гистона Н3 и по 4-му, и по 27-му лизину в поле СА1, тогда как в зубчатой извилине происходит снижение метилирования Н3 только по 27-му лизину. При этом повышение триметилирования Н3К9 происходило и в поле СА1, и в зубчатой извилине гиппокампа. Хронический иммобилизационный стресс вызывал повышение триметилирования Н3К4, но снижение триметилирования Н3К9 только в зубчатой извилине гиппокампа исследуемых крыс [65]. Хронический переменный стресс вызывал снижение ацетилирования гистона Н4К12 и фосфоацетилирования гистона Н3 (Ser10/К9) у крыс линии Wistar [66].

В тесте хронического социального поражения наблюдали увеличение ацетилирования гистона Н3К9/14 в нейронах и глиальных клетках медиальной префронтальной коры крыс Sprague-Dawley [67], снижение общего ацетилирования гистона Н4 в гиппокампе [68], а также разнонаправленные изменения ацетилирования Н3К14 и Н2B у крыс с высокой (уменьшение) и низкой двигательной и исследовательской активностью (увеличение) относительно соответственно высокого и низкого базального уровня у контрольных животных [69]. Кратковременное ослабление, а затем устойчивое повышение ацетилирования Н3К14 [70] и изменение метилирования гистона Н3 обнаружено в клетках прилежащего ядра у животных в условиях хронического социального поражения/социальной изоляции [71]. Хронические стрессорные воздействия приводили к усилению ацетилирования гистона Н4К12 в клетках гиппокампальной зубчатой фасции крыс [66]. Длительность стрессорного воздействия влияла на направленность изменения ацетилирования гистона Н4К12 в клетках гиппокампа: хронический стресс приводил к уменьшению, а острый — к увеличению ацетилирования гистона Н4 [72]. Известно, что принудительное плавание и предъявление хищника усиливает и фосфорилирование гистона Н3 по серину 10 в нейронах зубчатой извилины гиппокампа у крыс и мышей [73].

Ферментами, участвующими в ацетилировании/деацетилировании гистонов и активно исследуемыми в последние годы в связи с постстрессорными патологиями, являются гистоновые ацетилтрансферазы HATA и HATB [74, 75] и деацетилазы нескольких классов (HDACs, классы 1–5). Ацетилтрансферазы имеют ряд изоформ и связаны с клеточными механизмами, лежащими в основе поведенческой и синаптической пластичности в развивающемся и зрелом мозге, а также с этиопатологией психических расстройств [76]. Увеличение ацетилирования Н3К14 в клетках прилежащего ядра в тесте социального поражения может быть опосредовано снижением уровня HDAC2.

Введение специфического ингибитора HDAC класса 1 — MS-275 — вызывало усиление ацетилирования и устраняло поведенческие изменения, вызванные социальным поражением, оказывая антидепрессивный эффект [70]. Значение повышения ацетилирования в качестве механизма противодействия развитию стресс-индуцированных депрессивных состояний показано на животных со сверхэкспрессией гена HDAC2 [77]. Хронический вариабельный стресс приводит к снижению уровня HDAC5 в амигдале [78]. Хроническое социальное поражение уменьшает активность HDAC5 в прилежащем ядре [79], в то время как антидепрессант имипрамин усиливает экспрессию мРНК HDAC5 в этой области мозга, что свидетельствует в пользу возможной роли HDAC5 в качестве важной мишени действия антидепрессантов. Именно HDAC5 может способствовать переходу краткосрочных физио логических в долгосрочные патологические реакции на эмоциональные стрессовые стимулы в прилежащем ядре, что показано в опытах с использованием мышей с нокаутом HDAC5 [79].

Важно отметить, что ингибитор НDACs бутират натрия с антидепрессивным характером влияния на поведение в модели хронического иммобилизационного стресса у мышей (помимо ацетилирования Н3 и HDAC2) возвращает к нормальному уровню экс прессию транскрипционного фактора рCREB и BDNF в гиппокампе [80], которая часто повышена при ингибировании деацетилаз [81, 82]. Однако ослабление фосфорилирования CREB может приводить к снижению ацетилирования Н3 и уровня BDNF в гиппокампе и, наоборот, вызывать развитие депрессии. Кроме того, известно, что ингибитор HDACs вальпроевая кислота может усиливать память о негативных событиях, что показано в исследованиях на крысах (тест вынужденного плавания), при этом работа сигнальной киназы ERK направлена на предотвращение развития стресс-реакции при повторных стрессорных воздействиях [83]. Таким образом, необходимо учитывать возможные побочные эффекты при подборе антидепрессантов. Исследование их специфических функций различных форм HDACs в мозге на моделях нервно-психических расстройств, в том числе индуцированных стрессом, вместе с поиском ингибиторов конкретных гистоновых деацетилаз необходимо для создания эффективных препаратов и минимизации побочных эффектов.

Показано также снижение концентрации специфических метилтрансфераз G9a, GLP и SUV39Н1 и корепрессора транскрипции СоREST, а также метилтрансферазы MLL и деметилазы LSD1 в клетках прилежащего ядра головного мозга крыс, склонных к проявлению симптомов депрессии при стрессе, развивающемся после социальных поражений. У устойчивых животных, наоборот, наблюдали увеличение их содержания [84]. Понижение содержания метилтрансфераз G9a, GLP, SUV39H1 с последующим снижением уровня метилирования H3K9 было также зарегистрировано и в прилежащем ядре постмортальных образцов мозга пациентов, страдавших депрессией [84].

Обзор исследований метилирования гистонов на различных моделях животных, вызванных стрессом, показывает, что метилирование H3K4, H3K9 и H3K27 играет важную роль в различных поведенческих реакциях на стресс и эти эпигенетические модификации регулируются гистоновыми метилтрансферазами. Существует их специфическая разнонаправленная регуляция для определенных районов мозга. Большинство исследований демонстрируют снижение уровня метилтрансфераз и метилирования гистонов в головном мозге при индуцированных стрессом поведенческих расстройствах, особенно когда исследования касаются глобального уровня метилирования. Однако исследователи, которые фокусируются на эпигенетических изменениях в генах, выявили противоположную тенденцию в репрессирующих транскрипцию модификациях гистонов. Эти исследования с использованием метода ChIP-qPCR показали, что в большинстве промоторных областей генов, которые проявляли ослабление транскрипции после хронического стресса, происходило увеличение метилирования H3K9 и/или H3K27. Хроническое поражение в экспериментах на животных приводило к снижению регуляции транскриптов Bdnf III и IV в гиппокампе мышей, что связано с увеличением H3K27me2 на промоторах P3 и P4. Эпигенетическое изменение в районе этого гена может быть модифицировано введением антидепрессанта имипрамина. При этом снижается уровень HDAC5 и увеличивается степень ацетилирования гистона H3 [45]. Показано также, что при стрессе индуцируется изменение степени ацетилирования гистонов на промоторных областях генов раннего ответа [85].

С использованием метода иммунопреципитации хроматина было показано, что социальное поражение и социальная изоляция индуцировали репрессивные эпигенетические изменения (H3K9me2 и H3K27me2) в большом количестве генов в прилежащем ядре мозга мышей [71]. Интересно, что индуцированные имипрамином изменения в метилировании промотора напоминают эпигенетические изменения, наблюдаемые у устойчивых мышей [71], то есть механизм действия антидепрессантов направлен на восстановление устойчивости к стрессу на молекулярно-клеточном уровне.

Наиболее подробно исследованными к настоящему времени в отношении эпигенетических изменений при формировании стрессовых реакций и постстрессорных состояний являются гены серотонинового транспортера Slc6a4 [83, 86], кортикотропин-рилизинг-гормона — Crh [87–89], глюкокортикоидного рецептора — Nr3c1 [90–92], нейротрофического фактора мозга — Bdnf [45, 85, 93, 94].

Интересно, что все описываемые изменения выявлены именно в тех структурах мозга, которые контролируют развитие стресс-реакции в периферийных органах и поведение стрессированных животных. Вопрос о том, насколько длительно могут сохраняться эти изменения, пока остается открытым. Ряд исследователей полагают, что модификации ДНК и гистонов, индуцированные у животных пренатальным стрессированием, могут существовать достаточно долго и являться причиной различных патологических состояний [95, 96].

Известно, что перенесенный пренатальный стресс приводит к широкому спектру негативных последствий у взрослого организма, поскольку вызывает репрограммирование генома и эпигенома [97]. Эмоционально-болевое стрессорное воздействие на беременных крыс линий с контрастной возбудимостью нервной системы в пренатальный период развития эмбрионов приводит к увеличению в клетках развивающегося мозга митотического индекса, повышению уровня хромосомных аберраций и снижению количественных характеристик общего пула конденсированного хроматина и С-гетерохроматина [98–100]. До трехмесячного возраста у крысят сохраняются морфологические (снижение планиметрической плотности нейронов), до 24 дней — цитогенетические (снижение площади С-гетерохроматина) изменения, которые можно рассматривать как визуальные маркеры репрограммирования генома. Можно предположить, что долгосрочные последствия влияния стресса на поведение потомков стрессированых матерей связаны как с нарушениями процесса нейрогенеза, так и с изменением структуры хромосом нейронов, влияющим на экспрессию генов (уменьшение площади гетерохроматина — деконденсация хроматина — увеличение доступа транскрипционных факторов к промоторам генов — рост экспрессии генов) и в результате на модификации характеристик нейронов.

Следует подчеркнуть, что в число основных факторов, влияющих на процессы адаптации/дезадаптации организма к стрессу, входят наследственная индивидуальная предрасположенность, условия среды и взаи модействия внешней среды и генотипа. На изучение его молекулярно-клеточных основ направлены усилия многих исследователей [101, 102].

Важная роль в осуществлении пластических процессов и формировании стресс-зависимой патологии принадлежит функциональному состоянию центральной нервной системы, основным параметром которого является возбудимость [103]. На селектированных линиях крыс с контрастной возбудимостью нервной системы создана модель, воспроизводящая в условиях длительного эмоционально-болевого стрессорного воздействия ряд устойчивых нарушений: у низковозбудимой линии ВП (высокий порог возбудимости) — формирование депрессивноподобного состояния, рост возбудимости, агрессивности, нарушение пластических процессов, у высоковозбудимой линии НП (низкий порог возбудимости) — появление и сохранение компульсивных движений. Это позволило использовать линии ВП и НП для исследования механизмов нервно-психических заболеваний тревожного спектра — ПТСР и компульсивного расстройства у человека [104, 105]. Показано, что низкая возбудимость нервной системы крыс линии ВП определяет последовательное снижение под влиянием стресса содержания метилцитозинсвязывающего белка и 5-метилцитозина в вентральном гиппокампе и префронтальной коре. В префронтальной коре происходит также устойчивое повышение ацетилирования гистона Н3К9/14 и снижение содержания метилированной формы гистона Н3К9 через две недели с последующим повышением через 2 месяца. В амигдале через сутки после воздействия выявляют взаимо связанные изменения содержания метилированных форм гистона Н3, снижение метилирования Н3К4 и повышение метилирования Н3К9 (сохраняемые по меньшей мере до двух недель после воздействия), направленные на репрессию транскрипции, а также на повышение ацетилирования Н3К9/14. Высокая возбудимость нерв ной системы крыс линии НП опосредует в основном отдаленные (проявляющиеся к двум месяцам) эпигенетические изменения в исследуемых структурах мозга. В амигдале в одни и те же сроки происходит повышение метилирования ДНК и метилирования гистона Н3К9, связанное с формированием гетерохроматина и сайленсингом генов, и повышение ацетилирования Н3К9/14. Краткосрочное, через 24 часа повышение ацетилирования Н3К9/14 наблюдали лишь в префронтальной коре. Выявлено, что длительное эмоционально-болевое стрессорное воздействие вызывает десинхронизацию эпигенетических процессов в различных структурах мозга, префронтальной коре, гиппокампе и амигдале у животных обеих линий, что может лежать в основе постстрессорного синдрома дезинтеграции. При этом генетически детерминированный уровень возбудимости нервной системы определяет специфику аберрант ных эпигенетических изменений, имеющих разную направленность и динамику в исследуемых структурах мозга, что позволяет рассматривать низкий и высокий уровни возбудимости нервной системы как факторы риска развития постстрессорных патологических состояний, таких как ПТСР и компульсивное расстройство [104, 106–108].

Различия в характере эпигенетических и поведенческих изменений в ответ на хронический стресс продемонстрированы также в работах на мышах высокоинбредных линий ВALB/c и C57BL/6 [77], которые, как известно, различаются по возбудимости нервной системы. Связь между эпигенетическим статусом особей и индивидуальными особенностями проявления ответа на стрессор показана также в ряде работ [69, 109].

Набор эпигенетически регулируемых генов, изменение активности которых ведет к дисбалансу в работе организма и развитию стресс-реакции и ПТСР, изучен в различных парадигмах психогенного стресса у человека и в моделях на животных [61, 110, 111]. К ним относятся гены раннего ответа, гены гормонов, рецепторов, нейротрофических факторов, генов, связанных с иммунными реакциями.

Практически не исследованным является вопрос о функциональной взаимосвязи и взаимодействии различных эпигенетических модификаций хроматина. Известна обратная связь между метилированием ДНК и ацетилированием гистонов. Показана функциональная связь между метилированием ДНК и метилированием гистона Н3 на основании выявленных корреляций между степенью метилирования генов FBXL5, SCMH1, CACYBP в крови и дозой гена KDM5C, кодирующего деметилазу гистона Н3К4 [112]. Имеется информация о некоторых взаимодополняющих и противоположных по характеру влияния путях, которые индуцируют комбинации активизирующих транскрипцию сайтов в противовес репрессивным модификациям [58, 113, 114]. Однако какое количество сайтов может быть подвержено эпигенетическим модификациям в аминотерминальных частях одной нуклеосомы и как они взаимодействуют, пока не известно.

Эпигенетические модификации ДНК и гистонов влияют на состояние хроматина клеточных ядер — конденсацию/деконденсацию и его ремоделирование в ядре. Сверхконденсированные районы хроматина называют гетерохроматином.

Сведения о структурно-функциональных особенностях гетерохроматина клеток млекопитающих ограничены. Систематических исследований такого рода в клетках нервной системы до настоящего времени вообще не проводили в связи с трудностями, возникающими при идентификации гетерохроматина в неделящихся дифференцированных нейронах. Исследование гетерохроматиновых районов хромосом представляется важным в связи с их ролью в адаптивных процессах клетки и организма в целом. Наиболее адекватной и удобной моделью для исследований гетерохроматина в головном мозге являются ядра постмитотических нейронов, в которых при помощи специфических методов окрашивания можно выявить участки конденсированного хроматина и гетерохроматина.

К настоящему времени известно, что гетерохроматин локализован в прицентромерных районах хромосом, иногда в теломерных областях и интерстициально и служит важнейшим структурным компонентом кариотипа. Гетерохроматин образован высокоповторяющимися последовательностями (сателлитной ДНК), транспозонами и немногочисленными генами. Короткие, многократно повторяющиеся последовательности образуют в хромосомах сверхконденсированные блоки. Распределение семейств повторяющихся последовательностей определяет структурную сеть интерфазного ядра, причем именно сателлитная ДНК, претендующая на роль организатора сети интерфазного хроматина, обеспечивает первый уровень пространственной организации хроматина, ретротранспозоны — второй, а последовательности MAR, SAR и ori, осуществляющие прикрепление к ядерной мембране и ядерному матриксу и участвующие в метаболизме ДНК, — третий [115]. Районы негомологичных и гомологичных хромосом обладают способностью к слиянию с образованием хромоцентров. Динамика изменения пространственных и количественных характеристик хромоцентров позволяет судить об ассоциациях интерфазных хромосом, положении их центромерных районов, а также об особенностях пространственной организации экспрессии генов. В последние годы все большее количество фактов свидетельствует о значимой роли гетерохроматина в геноме: влияние на экспрессию эухроматиновых генов, существование в гетерохроматине активно транскрибируемых генов, роль в пространственной организации клеточного ядра, влияние на процессы репликации, транскрипции, рекомбинации, сегрегации хромосом, репарации, участие в обеспечении сайленсинга [116].

Функциональная значимость гетерохроматина доказана для процессов оогенеза, сперматогенеза, ранних стадий эмбриогенеза [117]. Хроматин в значительной степени определяет особенности дифференцировки и развития нервных клеток, функционирования зрелых нейронов [118]. Тем не менее роль структурных особенностей гетерохроматина и его динамических изменений в функционировании зрелых клеток в нервной системе остается окончательно не изученной. На правомочность такой постановки вопроса указывают факты, свидетельствующие о влиянии ряда физиологических воздействий на состояние гетерохроматина и хроматина в целом в нейронах. Так, фармакологическая активация нейронов вызывает перераспределение гетерохроматина в ядре солитарного тракта [119], действие нейротоксинов приводит к продолжительным изменениям состояния и расположения гетерохроматиновых блоков в нейронах неокортекса крыс [120]. Хронический стресс низкой интенсивности вызывает структурные изменения в ядерном хроматине клеток гипофиза крыс [121], а после транскрипционной активации в гипоталамических нейронах происходит ультраструктурная реорганизация хроматина [122].

Интерес представляют данные о том, что у мышей при стрессе подавлена пролиферация клеток — нейрональных предшественников в зубчатой извилине гиппокампа. Такое ингибирование может быть нейтрализовано запаховыми воздействиями. При этом запах самок снимает действие стресса более эффективно по сравнению с феромонами самцов [123]. Специфические эффекты феромонов, в частности 2,5-диметилпиразина и фарнезенов, на пролиферативную активность клеток субвентрикулярной зоны головного мозга мышей описаны в работе Коямы и др. [124]. Не исключено, что выявленные при стрессе модификационные и конформационные изменения хроматина нервных клеток могут лежать в основе регуляции работы генов, контролирующих пролиферацию клеток.

Исследование хроматина крупных нейронов показало, что гетерохроматин содержится в ядрышках, состоит из нескольких классов неактивной ДНК, связанной с фракцией неактивных рДНК-повторов. Они являются особыми доменами хроматина, могут служить для регулирования транскрипции РНК, эффективного процессинга, защиты рДНК-повторов от сайленсинга и/или гомологичной рекомбинации [125].

В наших исследованиях продемонстрировано, что длительное эмоционально-болевое стрессорное воздействие приводит к устойчивому снижению (до двух месяцев после воздействия) общего пула конденсированного хроматина (С-гетерохроматина) в нейронах поля СА3 гиппокампа крыс с контрастной возбудимостью нервной системы [126].

В настоящее время хорошо известно, что конденсированное состояние хроматина обусловлено эпигенетическими модификациями коровых гистонов и ДНК. Важно, что посттрансляционные модификации гистонов, связанные с гетерохроматином, «метят» и отделяют области молчащих генов от районов, где расположены экспрессируемые гены [127–130]. Кроме того, возможно «вторжение» гетерохроматина в эухроматиновые области с целью временного выключения активности генов [116]. Однако какие из этих механизмов и при каких условиях способствуют длительному (возможно, необратимому) поддержанию конденсированного состояния хроматина и соответственным образом влияют на паттерны экспрессии генома нейронов, еще предстоит изучить.

Нет сомнения, что все вышеприведенные примеры так или иначе связаны с тонкими изменениями структуры генома клеток-мишеней стресса в организме животных. Нельзя не отметить при этом регуляторную роль большого семейства некодирующих РНК (miRNA, piRNA, lncRNA и др.), которые, помимо посттранскрипционной активности, могут входить в состав транскрипционных и транспозиционных кофакторов или образовывать триплексные структуры непосредственно с ДНК. В любом случае при развитии стресс-реакции уровень экспрессии многих из них (let-7a, miR-9, miR26a/b, miR-30b/c и miR-125a) существенно меняется в нейронах лобной коры и гиппокампа мозга мышей [131]. MiR-34 в клетках амигдалы при стрессе инициирует процессы нейропластичности [132], а активация там же изоформы miR-34c регулирует активность гена Crfr1 (рецептора 1 кортикотропин-рилизинг-фактора), тем самым ослабляя стресс-реакцию и тревожное поведение у мышей [133]. Изоформа miR-135a модулирует пресинаптические механизмы глутаматергической нейротрансмиссии в нейронах амигдалы, тем самым регулируя тревожность стрессированных животных [134]. Модуляция экспрессии регуляторных молекул семейства некодирующих РНК, в частности miR-34c, в клетках гипоталамуса может быть связана с развитием ПТСР у человека [135]. Таким образом, некодирующие РНК опосредуют влияние стресс-факторов на синаптическую пластичность, нейрогенез, синаптогенез, стрессочувствительность и другие нейробиологические процессы [136–138], нарушение которых ведет к формированию психических расстройств: шизофрении, биполярного расстройства, депрессии [139–141]. Особый интерес представляют данные об участии миРНК в трансгенерационных эффектах стресса на животных. Выдвигается предположение, что повышенное содержание стресс-индуцибельных миРНК в зиготе ведет к деградации материнской мРНК таких белков, как сиртуин 1 и убиквитинлигаза 3Еа, что, в свою очередь, индуцирует ремоделирование хроматина в клетках потомков. Последнее в конечном счете приводит к дисрегуляции стрессового ответа в потомстве стрессированных животных [142]. Однако вопрос о роли миРНК в трансгенерационных эффектах требует дополнительных исследований [143, 144].

Активно экспрессируемые в клетках головного мозга животных lncRNA тоже участвуют в ремоделировании хроматина, могут влиять на поддержание нейральных стволовых клеток, нейрогенез и глиогенез у зрелого организма, нейрональную пластичность, что имеет большое значение для функционирования нервной системы [145]. Дисрегуляция некоторых lncRNA, в частности, при стрессе индуцирует нейродеструктивные, нейродегенеративные и нейроиммунологические нарушения, первичные опухоли головного мозга и развитие психических расстройств [146]. Показано, что мыши, подвергшиеся воздействию хронического ультрамягкого стресса (chronic ultra-mild stress), проявляли признаки депрессивно-подобного поведения, при этом было обнаружено уменьшение экспрессии lncRNA TCONS_00019174 в гиппокампе [147]. Как измененное поведение, так и уровень экспрессии lncRNA TCONS_00019174 восстанавливались имипрамином. Избыточная экспрессия lncRNA TCONS_00019174 в нейронах гиппокампа улучшила поведение мышей после хронического стрессорного воздействия. К избыточной экспрессии lncRNA TCONS_00019174 приводит рост уровня фосфорилированного GSK3β (p-GSK3β) и β-катенина. Таким образом, lncRNA TCONS_00019174 оказывает антидепрессивное действие у мышей, активируя путь Wnt/β-катенина. В настоящее время lncRNA рассматриваются в качестве потенциальной терапевтической мишени при определенных психических заболеваниях [147].

Фармакологические препараты, модулирующие уровень некодирующих РНК, которые участвуют в сигнальных путях контроля нейрогенеза (let-7, miR-30, miR-124, miR-16, miR-134) в клетках прилежащего ядра и гиппокампа, уменьшают степень выраженности стресс-индуцированных депрессивных состояний [136, 148–150].

2.2. Структурные изменения в ДНК

В настоящее время появляется все большее число свидетельств в пользу того, что составляющая значительную часть генома микро- и мини-сателлитная ДНК чрезвычайно чувствительна к действию внешних факторов и подвержена повреждениям [151]. Структурная нестабильность этих типов последовательностей лежит в основе развития, в частности, нейродегенеративных заболеваний [152].

Исследования Барбары Мак-Клинток привели ее к заключению, что средовые (физические, химические) стресс-факторы регулируют активность мобильных элементов генома [153]. В настоящее время развитие этих представлений приобрело особую актуальность для нейробиологии [154]. Описаны молекулярные каскады клеточных ответов на стресс, включающие мобилизацию транспозонов [155, 156]. Продемонстрировано увеличение активности ретротранспозона LINE1 человека на фоне усиленной пролиферации нейральных стволовых клеток под влиянием внешних воздействий в нейронах субгранулярной зоны зубчатой извилины гиппокампа взрослых мышей. При этом клетки, подвергшиеся ретротранспозициям, сохранили способность к делению. Именно они могут быть потенциальным источником генетической изменчивости в мозге и определять особенности реакции на внешние стимулы [156, 157].

В обзоре Лапп и Хантер [158] отмечается, что стрессоры психогенной природы также могут менять подвижность и уровень экспрессии подвижных элементов генома. Регуляция последних глюкокортикоидами достаточно хорошо изучена. Подобная лабильность генома, особенно в клетках центральной нервной системы животных, может иметь большое как негативное, так и позитивное (адаптивное) значение [15, 158]. Согласно мнению ряда авторов мобильные элементы можно рассматривать как своего рода эндосимбионты, транспозиции которых помогают многоклеточному организму приспособиться к изменившимся условиям среды, влияя на органогенез, регулируя транскрипцию, стабильность и структуру центромерных и теломерных регионов хромосом [15].

На наш взгляд, повышенная подвижность генома при стрессе представляет собой его ответную реакцию в условиях неспособности организма адаптироваться к стрессору в пределах нормы реакции своего генотипа. И этот генотип начинает изменяться целыми блоками. Сначала перестройка идет по «горячим» точкам, где расположены специфические сайты узнавания различными эндонуклеазами (транcпозазами и т. п.). Они в первую очередь усиливают подвижность мобильных элементов генома, таких как транспозоны и ретротранспозоны. А далее образуются более крупные структурные аномалии типа хромосомных аберраций. Если в процессе этой перестройки случайно возникнут какие-либо удачные комбинации, позволяющие клеткам выживать в новых условиях, они, а затем и весь организм, адаптируются. При этом геном части клеток (большей или меньшей) уже изменен и отличается от того, что было ранее.

Для клеток нервной системы используются такие показатели повреждения ДНК, как однонитевые и двунитевые разрывы. Эти типы повреждений ДНК индуцируются генотоксическими соединениями и могут влиять на процесс транскрипции либо репликацию и репарацию, приводя к образованию генных мутаций [159]. Оценка уровня однонитевых разрывов ДНК в нейронах различных областей мозга крыс линии Wistar и линий с различным уровнем возбудимости нервной системы после короткого и длительного эмоционально-болевого стрессирования показала, что острый стресс вызывает изменения в нейронах среднего мозга крыс линии Wistar, тогда как длительный — в нейронах среднего мозга и гиппокампа низковозбудимых крыс линии ВП [160]. Ишемия мозга, глюкозная нагрузка, помещение животных в новые условия, стрессорные воздействия (вынужденное плавание и иммобилизация) вызывают двунитевые разрывы ДНК в нейронах [161–163], что может приводить к апоптотической гибели клеток. Вместе с тем возникновение двунитевых разрывов ДНК рассматривается в последнее время как отражение нормальных явлений пластичности генома нейронов, лежащих в основе их активности и связанных с обеспечением динамических взаимодействий генома с влиянием среды, необходимых для формирования адаптивных реакций, процессов обучения и памяти [164–166].

Активно развивается новое направление исследований о ведущей роли стресса как триггера структурной и функциональной пластичности развивающегося и зрелого мозга c участием стероидных гормонов [13, 167].

Отдельно следует упомянуть работы по выявлению методами молекулярной цитогенетики маркеров психических заболеваний, выполненные непосредственно на человеке. Показано, что анеуплоидия и структурные перестройки хромосом, отражающие нестабильность соматического генома, присутствуют в клетках мозга человека и оказывают влияние на развитие и функционирование мозга и в норме, и при формировании нервно-психических заболеваний [168]. При шизофрении, болезни Альцгеймера, атаксии-телеангиоэктазии в клетках коры обнаружен мозаицизм (анеуплоидия) с участием определенных хромосом [169, 170].

3. Регуляторные и структурные изменения в геноме клеток периферийных органов при стрессе

Будучи связанными с центральной нервной системой, клетки периферийных органов-мишеней также отвечают на ее стрессированное состояние каскадом изменений на всех уровнях, начиная с регуляции активности своего генома [171]. Так, показано, что характер метилирования ДНК и экспрессия ряда генов в клетках периферической крови изменена у людей, которые в детстве воспитывались в стрессовых условиях [172]. Авторы говорят о связи выявленных изменений с ПТСР и другими психическими заболеваниями.

Исследования социально индуцированного стресса на макаках-резус показали, что одним из следствий его действия является изменение экспрессии целого ряда генов и характера метилирования ДНК в мононуклеарных клетках периферической крови [173, 174]. Эти данные подтверждают влияние социальных условий (ранга животного) на работу иммунной системы. Интересно отметить, что изменения при стрессе отчасти перекрываются с происходящими при старении. При этом физиологические эффекты часто сходны с таковыми у человека. Это наблюдается на уровне как отдельных генов, так и функциональных групп генов, а также молекулярных путей действия генов [173].

У крыс стресс, индуцированный иммобилизацией, активирует c-fos и c-jun в клетках миокарда и коронарных артерий сердца, а также в клетках эпителия, гладких мышц и артерий желудка уже через 30 минут. При этом увеличивается концентрация мРНК гена NGFI-A [27]. Усиление экспрессии генов раннего ответа (c-fos и c-jun) в сперматогониях I молодых самцов мышей наблюдали также после двухчасового стрессирования летучими хемосигналами мочи половозрелых самцов [175].

Истощение внутриклеточных резервов и невозможность перестроить работу генома (в рамках нормы реакции генотипа) для нейтрализации возникающих изменений индуцируют структурные изменения такого генома. То есть непрекращающееся действие стрессора ведет к усилению транспозиций, рекомбинаций и мутационного процесса [176], чаще всего нарушающего работу и вызывающего гибель клеток. Когда такие изменения начинают происходить в достаточно большом количестве клеток организма, тогда и проявляются патологические отклонения на организменном уровне.

Многочисленные исследования, выполненные на клетках соматических и генеративных тканей, подтвердили индукцию повреждений генома (хромосомных аберраций) разными видами стрессоров, в том числе психогенного происхождения [3, 177–181]. Было доказано, что степень повреждения хромосом в клетках костного мозга и тимуса мышей и динамика их изменений после психоэмоционального стресса (иммобилизации) были сравнимы с действием мутагена циклофосфамида [182]. Состояние социоэмоционального напряжения, оцениваемое в различных психологических тестах у человека, оказывало влияние на стабильность генома, в том числе на частоту хромосомных аберраций, индукцию репаративного синтеза ДНК и фрагментацию ДНК в лимфоцитах крови, значительно увеличивая эти показатели по сравнению с испытуемыми, пребывающими в состоянии психологического комфорта [183, 184].

Психоэмоциональный стресс, испытываемый людьми в сейсмоопасных районах, наряду с возможными химическими и физическими воздействиями, также приводит к увеличению уровня хромосомных аберраций и хромосомной нестабильности в соматических клетках [185]. Эмоционально-болевое стрессорное воздействие индуцирует образование хромосомных аберраций в клетках костного мозга крыс. Частота хромосомных нарушений зависит от длительности воздействия и от уровня возбудимости нервной системы животных [186, 187].

В работах Ю.Я. Керкиса [188, 189] и М.Е. Лобашева [190] было высказано предположение о роли физиологического состояния клетки в регуляции мутагенеза. Позднее было показано, что психоэмоциональный стресс приводит не только к индукции мутаций [191, 192], но и модифицирует характер повреждающего действия мутагенов [182, 183, 193]. Аналогичные эффекты были получены и на половых клетках самцов мышей при изучении мейотических нарушений [194].

Было установлено также, что иммобилизационный стресс индуцирует рекомбинационные процессы в половых клетках мышей [179, 180], а стресс, вызванный действием летучих полоспецифических хемосигналов (феромонов), повышает частоту хромосомных аберраций как в половых, так и в соматических клетках мышей-реципиентов [195–198]. При этом в сперматоцитах нарушается процесс мейотической конъюгации при образовании бивалентов [195], а в клетках костного мозга стрессированных хемосигналами мышей методом ДНК-комет выявлено усиление фрагментации ДНК [199].

Интересным представляется тот факт, что используемые летучие хемосигналы у домовой мыши играют важную зоосоциальную роль [195, 198]. Кроме того, они меняют концентрацию норадреналина в нервных волокнах слизистой оболочки носа [200], модулируют активность ольфакторных луковиц [201], а выключение вомероназального органа модифицирует выявленные цитогенетические эффекты [198]. Есть все основания считать, что периферические эффекты используемых хемосигналов, дестабилизирующие геном клеток костного мозга и семенников, опосредованы центрально-мозговыми механизмами.

4. Возможные механизмы структурной нестабильности генома при стрессе

Механизмы индукции геномной нестабильности стрессорами различной природы, и особенно психогенными, изучены недостаточно.

В основе мутагенной активности стрессоров лежит генотоксическое действие эндогенных факторов гуморальной природы [178, 202, 203] и/или свободнорадикальных продуктов перекисного окисления [204, 205]. Одним из возможных путей возникновения перестроек генома на хромосомном уровне является активация перекисного окисления липидов. Так, было показано, что при стрессе, индуцированном феромонами, в ответ на зоо социальные сигналы у мышей-реципиентов в нервных окончаниях слизистой оболочки носа и сосудистой оболочке семенников исчезает норэпинефрин, а в костном мозге и семенниках меняется содержание продуктов перекисного окисления липидов [206].

Хронический психоэмоциональный стресс у мышей (повторяющаяся иммобилизация) приводит к отсроченному повышению уровня малонового диальдегида и снижению активности каталазы в печени [207]. Авторы рассматривают это как доказательство развития оксидативного стресса в клетках печени животных, вызванного истощением антиоксидантных резервов с последующим усилением процесса перекисного окис ления липидов и накоплением активных радикалов. Последнее может быть одной из причин повреждения ДНК и других макромолекул, а также внутриклеточных структур. Аналогичное снижение активности каталазы при использовании запаха хищника в качестве психоэмоционального стрессора выявлено в области амигдалы и префронтальной коры головного мозга у самцов крыс. Это свидетельствует о нарушении окислительно-восстановительного потенциала и индукции оксидативных повреждений в соответствующих нейронах [208].

Недостаточная изученность механизмов возникновения структурных изменений в геноме при действии психогенных стрессоров оставляет место для различных предположений. Так, например, активация внутриклеточных глюкокортикоидных рецепторов при стрессе ведет к деметилированию множества различных генов-мишеней [209]. Как было показано выше, активное ген-специфическое деметилирование связано с возникновением однонитевых разрывов ДНК [210]. Таким образом, стресс-реакция может рассматриваться как механизм образования множества однонитевых разрывов, что повышает риск как двунитевых разрывов, так и структурных перестроек генома. Конечно, существуют различные регуляторные механизмы обратной связи и репарационные процессы, защищающие геном от повреждений [209, 210], но насколько эффективно они работают при стрессе — неизвестно. Следует отметить, что в клетках зрелой нервной системы действует иной механизм поддержания стабильности генома, чем в процессе развития (при нейрогенезе), в силу отсутствия клеточных делений, репликативных повреждений ДНК и гомологичной рекомбинации. Двойные разрывы репарируются за счет негомологичного соединения концов (non-homologues end joining), одиночные — путем репарации одноцепочечных разрывов (single strand break repair pathway) или за счет нуклеотидной эксцизионной репарации (nucleotide excision repair) [211].

Метаболический стресс, возникающий в клетках, может активировать белковые комплексы, обладающие эндонуклеазной активностью. Так, активация в иммунокомпетентных клетках AMPK (АМФ-активируемой протеинкиназы) ведет к фосфорилированию RAG1, что усиливает активность комплекса RAG1/RAG2. Это обусловливает индукцию двунитевых разрывов ДНК и усиление рекомбинационных процессов при созревании Т- и В-лимфоцитов [212]. Образующиеся при формировании двунитевых разрывов ДНК тупые концы репарируются путем их негомологичного воссоединения (NHEJ) в 40 раз чаще, чем с помощью направленной гомологичной репарации (HDR) [213], что согласуется с повышением частоты хромосомных перестроек типа «мост» в ходе митотических делений клеток костного мозга [198].

Интерес представляют данные об экспрессии гена Rag1 в области гиппокампа, однако функция белка до конца не выяснена. Белок RAG1 содержит каталитический ДНК-связывающий центр, который схож с активными сайтами нескольких транспозаз и интеграз [35]. Таким образом, в центральной нервной системе он может взаимодействовать с еще не идентифицированными белками [35] и участвовать в индукции перестроек генома нервных клеток при стрессе. Можно полагать, что он играет важную роль в индукции транс позиционных структурных нарушений генома как нервных, так и иммунокомпетентных клеток в стрессовых условиях.

Изменения структуры хроматина в процессе развития стресс-реакции можно также рассматривать как существенное звено механизма, нарушение работы которого вызывает дезинтеграцию генома и ошибки сегрегации хромосом в мейотических и митотических делениях [214]. Вероятно, именно конформационные изменения хроматина приводят к появлению множества щелочнолабильных сайтов и усилению фрагментации ДНК при, например, стрессе у мышей индуцированном феромонами [199]. Последний усиливает также процессы активации промутагенов в печени мышей, что связано с изменением активности ферментов системы цитохромов Р450 (скорее всего, монооксигеназ CYP1A2 и CYP1B1) [215]. Повышение концентрации внутриклеточных мутагенов может вносить дополнительный вклад в формирование структурных перестроек генетического материала. Несмотря на важность рассматриваемых проблем, исследований, особенно на хромосомном уровне, явно недостаточно.

5. Стресс как фактор микроэволюционных преобразований

Концепцию стресса, как фактора эволюционного процесса, выявляющего генетическую изменчивость у животных, активно разрабатывал академик Д.К. Беляев [216–218, 202]. Почти одновременно в научной литературе стали появляться данные об организменном стрессе как состоянии, меняющем и индуцирующем генетическую изменчивость de novo путем индукции хромосомных аберраций в соматических и половых клетках [177, 195, 219], а также кроссинговера [179, 180].

Исследователи изучают роль стресс-реакции в эволюции на филогенетически далеких друг от друга организмах и на разных уровнях — от геномного до популяционного [220], на разных моделях определяют роль транспозиционной активности, скорости мутагенеза и значение генов-мутаторов [221–223]. В обзоре Гоффманна и Геркус [176] на различных примерах рассмотрено влияние в основном физических стрессоров на микроэволюционные процессы. У домовой мыши использование таких плотностно-зависимых зоосоциальных стрессоров, как феромоны, позволило выстроить цепочку событий, ведущую от стрессора к целостности генома соматических и половых клеток, численности и качеству рождающегося потомства [198]. Изменения в половых клетках при стрессе поставляют материал для дальнейшего гаметического отбора и дифференциальной селекции генотипов рождающегося потомства. Это может иметь значение для регуляции внутрипопуляционной изменчивости и численности [197, 224, 225].

Следует подчеркнуть, что стрессорное действие хемосигналов (в крайне низких концентрациях, близких к природным), производимых самими домовыми мышами, связано с их зоосоциальной значимостью. Это делает летучие хемосигналы мышей адекватным инструментом для изучения действия стрессоров психогенной природы у человека и позволяет говорить, что именно центральная нервная система в определенных состояниях может выступать в роли мутагенного, а иногда и антимутагенного фактора. Она, среди прочих функ ций, осуществляет регуляцию работы геномов клеток в зависимости от условий внешней и внутренней среды многоклеточного организма. При этом в экстремальных условиях для достижения возможной адаптации она способна индуцировать перестройки генома. Изучение подобных эффектов стресс-реакции может иметь большое значение для понимания механизмов формирования ПТСР и других последствий психогенных стрессов у человека, которые приобретают все большее значение в последнее время [226, 227].

Таким образом, накопленные в последние годы данные указывают на то, что геном клетки представляет собой сложнейшую динамичную пространственно организованную систему, подверженную у высших животных и человека многоуровневой регуляции за счет изменений во внешней среде опосредованно через не менее сложную единую нейро-эндокрино-иммунную систему. Ведущая связующая роль между внешней средой и всеми клетками организма принадлежит центральной нервной системе, которая реализует резервы пластичности и лабильности клеточных геномов. Индивидуальные генетически детерминированные свойства организма и его физио логическое состояние, в зависимости от характера и силы воздействий, определяют вектор приспособительных реакций и их итог — формирование адаптивных/дезадаптивных изменений, направленных на выживание.

Исследование поддержано грантом РФФИ № 16-04-00678. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Наталья Алековна Дюжикова

Автор, ответственный за переписку.
Email: dyuzhikova@mail.ru
SPIN-код: 6206-3889

д-р биол. наук, зав. лаб., лаборатория генетики высшей нервной деятельности

Евгений Владиславович Даев

д-р биол. наук, профессор, кафедра генетики и биотехнологии

Источник

Стресс как фактор модифицирующий мутационный процесс

Стресс-индуцированный мутагенез и активизация мобильных элементов: квазиламарковский феномен