Появление положительных эмоций связано с усилением активности холинергических нейронов
Кафедра нервных болезней
Кафедра нервных болезней
Кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва
Активация холинергической иннервации в лечении заболеваний периферической и центральной нервной системы
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(6): 91-98
Строков И. А., Захаров В. В., Головачева В. А., Бранд П. Я. Активация холинергической иннервации в лечении заболеваний периферической и центральной нервной системы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(6):91-98.
Кафедра нервных болезней
Кафедра нервных болезней
Кафедра нервных болезней
Кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва
Принципы лечения и реабилитации больных после перенесенных заболеваний и травм нервной системы во многих ситуациях основаны на активации процессов регенерации и реиннервации, т.е. использовании механизмов нейропластичности [4], в том числе процессов спраутинга [21, 22] и неосинаптогенеза. Вновь образованные аксональные ветвления и синапсы могут быть некоторое время функционально неэффективными, не обеспечивая в достаточной мере функцию проведения возбуждения. Это обусловлено тем, что образованные синапсы имеют плохо сформированную пресинаптическую терминаль и малое число постсинаптических рецепторов [11, 12].
Для активации указанных процессов используют лекарственные вещества, действие которых связано с влиянием на соответствующие нейрохимические системы мозга.
В последние годы для активизации холинергической нейромедиации при заболеваниях и травмах периферической и центральной нервной системы (ЦНС) все более широко стал использоваться нейромидин (ипидакрин), препарат близкий к группе аминопиридинов.
Нейромидин обладает отчетливым продолжительным, мягким (в 60-100 раз меньшим, чем неостигмин и физостигмин) антихолинэстеразным действием. При миастении для монотерапии он обычно не используется, но его подключают к лечению в случаях недостаточной эффективности калимина или при наличии синдрома Ламберта-Итона, для которого характерно нарушение выделения ацетилхолина (АХ) из пресинаптической терминали. Другим основным механизмом действия нейромидина является блокирование калиевых каналов нервной терминали. Это приводит к продлению фазы реполяризации и увеличению вхождения ионов Са 2+ в пресинаптическую терминаль, что улучшает высвобождение АХ и облегчает передачу возбуждения через холинергические синапсы. Такой механизм действия препарата используют при лечении миастенического синдрома Ламберта-Итона, когда основной причиной патологии холинергических синапсов является нарушение выделения АХ из пресинаптической терминали [13, 37]. Нейромидин способен улучшать функцию терминальных отделов периферических нервов и синапсов, что может объяснять его эффективность при денервационно-реиннервационных процессах. В связи с тем, что нейромидин хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, он используется для лечения нарушений когнитивных функций, в основе которых лежит холинергическая недостаточность. Показана эффективность нейромидина при лечении сенильной деменции альцгеймеровского типа [6], мультиинфарктной деменции [7] и при сосудистых когнитивных нарушениях [14].
В большинстве исследований по изучению эффективности нейромидина при заболеваниях периферической и ЦНС отмечается хорошая переносимость препарата при внутримышечном и пероральном приеме. Не отмечено влияния нейромидина на АД и ЧСС. Если возникают нежелательные явления, то они, как правило, нетяжелые и кратковременные, не требующие отмены препарата. При его приеме не наблюдается таких побочных эффектов, как фасцикуляции и крампи. Все нежелательные явления связаны с активацией м-холинергических синапсов (тошнота, учащение стула, усиление перистальтики, головокружение) [3, 14, 18, 41]. Титрование препарата до лечебной дозы, позволяет организму адаптироваться к усилению холинергической активности и таким образом избежать или уменьшить побочные явления.
Цель настоящего обзора — рассмотрение имеющихся в литературе данных о применении нейромидина при разных заболеваниях периферической и центральной нервной системы.
Болезни периферической нервной системы
Способность нейромидина оказывать действие на м-холинергические синапсы и блокировать калиевые каналы аксолеммы (причем преимущественно так называемый задержанный калиевый ток) в сочетании со слабым блокирующим действием на натриевые каналы предопределила применение препарата для лечения заболеваний периферической нервной системы. В исследовании А.Г. Санадзе и соавт. [37] при ЭМГ-исследовании периферических нервов у 15 больных с моно- и полинейропатиями отмечено увеличение амплитуды М-ответов, уменьшение терминальной латенции и увеличение амплитуды и длительности ПДДЕ на фоне лечения нейромидином, что свидетельствовало о росте эффективности реиннервации. Близкие результаты были получены при лечении нейромидином 40 больных с нейропатиями лучевого нерва, радикулоишемиями, другими нейропатиями и полинейропатиями [19, 20, 31].
К сожалению, невозможность проведения метаанализа этих исследований связана с различиями выборок больных, разной этиологией изучавшейся патологии и различиями в режимах терапии.
Ниже рассматривается эффективность нейромидина при отдельных заболеваниях.
Травматические нейропатии
В работе М.М. Одинака и соавт. [33] в рамках открытого исследования была проанализирована эффективность использования нейромидина в лечении травматических нейропатий. Лечение нейромидином было проведено у пациентов с травматическими нейропатиями и плексопатиями, не имевших полного перерыва нервных структур. В исследование были включены 6 больных с нейропатиями лицевых нервов, 24 больных с повреждением нервов рук, ног и 2 больных с плексопатиями. Нейромидин назначали в комплексной терапии, включавшей трентал, пирацетам, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), витамины группы В, физиотерапию, ЛФК. Лечение начинали с инъекций 1,0 мл 0,5% раствора нейромидина 2 раза в сутки в течение 10 дней, затем переходили на пероральный прием 20 мг препарата 3 раза в день в течение месяца. Отмечено достоверное уменьшение выраженности нейропатической симптоматики, которую оценивали по шкале NTSS-9 (р LL . Разница в сумме баллов по шкале NISLL до и после лечения составляла в группе лечения 1,10±0,41 балла (р 2+ [1] . В ходе экспериментальных работ было выявлено свойство нейромидина улучшать процессы памяти и обучения у экспериментальных животных. В начале 90-х годов было проведено несколько исследований эффективности нейромидина при БА и сосудистой деменции. Так, Е.Е. Букатина и соавт. [6] использовали нейромидин в дозах от 20 до 80 мг у пациентов с БА в течение 14 мес в условиях двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Было установлено, что применение данного препарата способствует регрессу нарушений речи и других когнитивных функций, уменьшению выраженности поведенческих расстройств и повышению адаптации в повседневной жизни. Те же авторы использовали нейромидин у 69 пациентов с мультиинфарктной деменцией. При этом было отмечено улучшение когнитивных и других психических функций, которое, однако, уступало по выраженности терапевтическому эффекту при БА [7, 8]. О положительном действии нейромидина при БА сообщали также С.И. Гаврилова и соавт. [9]. Приведенные исследования выполнялись на относительно небольших группах пациентов, поэтому была необходимость дальнейшего изучения эффективности нейромидина при когнитивных нарушениях.
В исследовании М.С. Головковой и соавт. [14] был обследован 41 пациент, из них 25 женщин и 16 мужчин в возрасте от 51 до 79 лет (средний 70,6±7,6 года). 19 пациентов имели умеренные сосудистые когнитивные нарушения, 5 — «чистую» сосудистую деменцию и 17 — «смешанную» (сосудисто-дегенеративную) деменцию легкой или умеренной выраженности. Клинический диагноз во всех случаях формулировался авторами как «дисциркуляторная энцефалопатия». Все пациенты получали нейромидин по схеме: 1 нед — ½ таблетки (10 мг) два раза в день, 2 нед — 1 таблетка (20 мг) два раза в день, 3 нед — 1½ таблетки (30 мг) два раза в день, 4-24 нед — по 2 таблетки (40 мг) два раза в день. Общая продолжительность лечения составила 24 нед. Эффективность терапии оценивали с помощью клинических и нейропсихологических методов исследования. Клинически значимое улучшение было зафиксировано как у пациентов с деменцией, так и у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями. Оценка состояния когнитивных функций у данных пациентов к 6-му месяцу лечения изменилась с «умеренных когнитивных нарушений» на «легкие когнитивные нарушения».
О положительном влиянии терапии нейромидином на когнитивные функции свидетельствовало также достоверное изменение интегральных показателей интеллекта, в качестве которых были взяты суммарные баллы краткой шкалы оценки психического статуса, батареи лобных тестов и шкалы деменции Матиса. При этом наиболее значительные изменения когнитивных функций происходили в 3 мес терапии; в дальнейшем улучшение сохранялось на протяжении всего срока наблюдения. При оценке динамики отдельных когнитивных функций было установлено, что на фоне терапии нейромидином наиболее выраженная и клинически существенная динамика отмечалась в сферах памяти, внимания, концентрации, психической активности, абстрактного мышления и конструктивных способностей. При этом в наибольшей степени исследуемый препарат влиял на отсроченное воспроизведение и узнавание слов, а также общую память, в то время как динамика непосредственного воспроизведения была менее выражена. Это свидетельствует о благоприятном действии препарата на первичные мнестические процессы, не связанные с повышением уровня внимания. Тем не менее в сфере концентрации внимания была также отмечена положительная динамика. Кроме того, на фоне проводимой терапии отмечены достоверное увеличение психической активности пациентов, улучшение абстрактного мышления и конструктивных способностей в обеих диагностических группах пациентов.
Авторы рассматриваемой статьи подчеркивают, что наиболее значительные изменения происходили в начале терапии нейромидином с максимумом в первые 3 мес. Достигнутое улучшение сохранялось на протяжении всего периода наблюдения, в ряде случаев несколько увеличиваясь по выраженности к концу 6 мес. В этом отношении профиль действия нейромидина аналогичен профилю действия других ацетилхолинэстеразных препаратов, применяемых для терапии деменции.
Сходный эффект нейромидина при деменции и при умеренных когнитивных расстройствах, не достигающих выраженности деменции, которые являются нозологически неоднородными, свидетельствуют о его симптоматическом действии [74].
Некоторые авторы [71] считают, что наличие сосудистой мозговой недостаточности является положительным прогностическим признаком в плане ожидаемого ответа на ацетилхолинергическую терапию. С учетом данных об удовлетворительной безопасности и переносимости исследуемого препарата, нейромидин может быть рекомендован для широкого применения в клинической практике у пациентов с сосудистыми когнитивными нарушениями различной степени выраженности.
В одной из последних работ А.А. Скоромца и соавт. [38] в рамках простого исследования эффективность лечения нейромидином изучена у 45 пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения и когнитивными нарушениями. Все больные получали в качестве базовой терапии антиагреганты или антикоагулянты, гипотензивные и кардиальные препараты. Нейромидин назначали в дозе 20 мг 3 раза в день на период 90 дней. По результатам нейропсихологического тестирования к концу исследования было установлено достоверное улучшение когнитивных функций. Авторы отметили, что эффект нейромидина по ряду тестов был достоверен уже к 45-му дню терапии и сохранялся в течение всего периода наблюдения.
В клинической практике неврологи сталкиваются с когнитивными нарушениями, возникающими в результате сочетания сосудистых и дегенеративных процессов [27]. Считается, что такая «смешанная» патология является самой частой причиной развития деменции [64] и наиболее вероятным является сочетание сосудистой деменции и деменции альцгеймеровского типа. Поэтому особый интерес представляют работы, касающиеся применения нейромидина в таких случаях.
И.В. Дамулин и соавт. [18] провели простое сравнительное исследование эффективности нейромидина у 40 пациентов, средний возраст которых был 73,2±6,2 года, все они имели диагноз «смешанной» деменции (легкой и умеренной). Больные были разделены на 2 группы — основную, в которую вошли 30 пациентов, лечившихся нейромидином в дозе от 20 до 80 мг в день, и группу сравнения, 10 пациентов которой нейромидин не получали. Продолжительность лечения и наблюдения за пациентами составила 90 дней. Оценка эффективности терапии проводилась по шкале GCIC (Global Clinical Inrpresson of Change — шкала общего клинического впечатления), шкале MMSE и нейропсихологическим тестам. Обобщенные данные по этим группам позволили сделать авторам заключение о том, что нейромидин является эффективным препаратом при «смешанной» деменции легкой и умеренной степени выраженности.
В нескольких исследованиях была изучена роль использования нейромидина в процессе восстановительной терапии, особенно для нормализации когнитивных функций, в различные периоды после инсульта.
Ишемические инсульты могут приводить к развитию когнитивных нарушений в результате формирования как одиночного очага поражения в «стратегической» для когнитивных функций зоне, так и в следствие мультиинфарктного поражения мозга [8, 34, 35].
В открытом несравнительном исследовании, проведенном С.П. Маркиным [30], были изучены когнитивные функции у 29 больных, перенесших инсульт (давность его составила 2-3 нед) до и после лечения нейромидином. Нейромидин назначался на 4 нед в дозе 20 мг 3 раза в день. Для оценки когнитивных функций использовались нейропсихологические тесты (тест «5 слов», проба Шульте и тест рисования часов). Повторное тестирование показало достоверное улучшение состояния когнитивных функций по результатам всех использованных тестов. В другом исследовании [36] нейромидин назначали больным, перенесшим первый полушарный ишемический инсульт, спустя 30 дней после развития заболевания. Препарат назначали в виде внутримышечных иньекций в дозе 10 мг (2,0 мл 0,5% раствора) один раз в сутки в течение 2 нед, затем переходили на пероральный прием по 20 мг 3 раза в день еще на период 40 дней. В группу контроля вошли больные с СКН, не перенесшие ишемического инсульта. При обследовании через 2 мес после начала терапии нейромидином выявлено достоверное улучшение когнитивных функций по сравнению с периодом до начала лечения. В группе лечившихся нейромидином уменьшился неврологический дефицит, в первую очередь двигательных нарушений, улучшились также показатели повседневной активности и проявления депрессии. Авторами сделан вывод, что применение нейромидина в раннем восстановительном периоде после перенесенного первого полушарного инсульта влияет на регресс двигательного дефицита, восстановление когнитивных функций и уменьшает уровень депрессии, что важно для эффективности реабилитационных мероприятий.
В одном из рандомизированных простых сравнительных исследований изучили влияние нейромидина на когнитивные функции у перенесших малый инсульт больных [28]. Основную группу составили 32 больных, которым в первые 3 дня после инсульта назначался нейромидин сначала внутримышечного 1,0 мл 0,5% раствора 2 раза в день, с 4 по 20-й день дозу внутримышечно вводимого нейромидина увеличивали по 1,0 мл 1,5% раствора 2 раза в день, в последующем в течение 2-го месяца нейромидин давали перорально по 20 мг 2 раза в день. В группе сравнения проводили только антиагрегантную, антигипертензивную и кардиальную терапию, которая назначалась и в основной группе. Отмечено, что в группе лечившихся нейромидином, по сравнению с группой не получавшей препарат, достоверно уменьшались нарушения нейропсихологических функций, которые были определены по комплексу соответствующих тестов, и был сделан вывод о положительном влиянии препарата на когнитивные функции у больных после перенесенного малого инсульта.
В работе М.Ю. Максимовой и соавт. [29] была подтверждена способность нейромидина влиять на двигательную функцию после перенесенного ишемического инсульта. В это исследование были включены 60 больных в возрасте от 45 до 74 лет, перенесших ишемический левополушарный инсульт с гемипарезом различной степени выраженности, по поводу чего все больные получали базисную фармакотерапию, направленную на коррекцию АД и деятельность сердечно-сосудистой системы, ЛФК (разнообразная кинезиотерапия). Одна группа больных (30 человек) получала нейромидин в остром периоде инсульта (7-21-й день), другой группе больных (30 человек) препарат назначали в раннем восстановительном периоде (1-3-й мес после перенесенного инсульта). В первые 3 дня нейромидин назначали в виде внутримышечных иньекций по 1,0 мл 0,5% раствора 2 раза в сутки, затем в течение 14 дней по 1,0 мл 1,5% раствора 2 раза в сутки.
В дальнейшем больные получали нейромидин перорально в дозе 20 мг 2 раза в день в течение 45 дней. В обеих группах отмечено уменьшение двигательных нарушений, причем улучшение было более выраженным в группе с ранним началом терапии нейромидином, независимо от степени двигательного дефекта до начала лечения.
Черепно-мозговая и спинно-мозговая травма
В.А. Бронников и соавт. [5] в открытом исследовании изучали эффективность нейромидина у 16 больных с последствиями спинальных травм (давность травмы от 3 до 5 лет). Было отмечено улучшение двигательных функциональных возможностей и уменьшение тазовых нарушений у большинства больных.
В другом открытом исследовании [24] сравнение эффективности нейромидина и церебролизина было проведено в группах больных, перенесших черепно-мозговые травмы (ЧМТ). Время от момента ЧМТ до включения больных в исследование составляло 2,5 месяца. У большинства больных после ЧМТ был поставлен диагноз сотрясения головного мозга, у оставшихся — ушиб головного мозга легкой степени тяжести. У всех больных в клинической картине доминировал астенический синдром (повышенная утомляемость, раздражительность, сниженная работоспособность, нарушения сна, жалобы на снижение памяти) и рассеянная неврологическая симптоматика. Больные были разделены на две группы. 1-я группа получала базовое лечение (вазоактивные, ноотропные препараты, витамины группы В) и ежедневно внутримышечно препарат нейромидин в дозе 15 мг в течение 10 дней, 2-я группа дополнительно к базовой терапии получала ежедневно внутривенно струйно церебролизин в дозе 10,0 мл также в течение 10 дней. Отмечено достоверно более выраженное уменьшение астенического синдрома в группе лечения нейромидином по сравнению с группой лечения церебролизином. Кроме того, в группе леченных нейромидином было выявлено достоверное улучшение времени проведения возбуждения по афферентным и эфферентным проводникам ЦНС и увеличение амплитуды соматосенсорных вызванных потенциалов (волны N20 и Р25) при проведении магнитной стимуляции. Аналогичных изменений в структурах ЦНС при лечении церебролизином замечено не было. Установлено [25], что нейромидин может быть эффективным и при лечении тяжелых травм мозга: на ранних стадиях препарат способствует восстановлению сознания и ориентации, а на более поздних — улучшает когнитивные функции.
Алкогольная энцефалопатия
Нарушения когнитивных функций отмечаются более чем у 50% больных с хроническим алкоголизмом, причем у 10% пациентов может быть диагностирована деменция. Патогенез когнитивных нарушений при хроническом алкоголизме сложен. Кроме непосредственного действия этанола на нейроны головного мозга может иметь значение дефицит тиамина, токсическое действие печеночных ферментов при алкогольном поражении печени и ряд других факторов. Когнитивные расстройства при хроническом алкоголизме часто сочетаются с мозжечковой симптоматикой, нарушением речи, тревогой, депрессией. При нейровизуализации выявляется атрофия мозговых структур [15, 17]. Не вызывает сомнения, что первым шагом в лечении этой группы больных является отказ от употребления алкоголя. Что касается фармакологической терапии неврологических нарушений при алкоголизме, то в этой области еще нет четко разработанного алгоритма.
В связи со сказанным представляет интерес открытое сравнительное исследование Е.Р. Баранцевича и соавт. [2], которые использовали нейромидин для лечения больных с алкогольной энцефалопатией. Типичными жалобами таких больных были нарушение внимания, забывчивость, тревожность, головные боли, головокружение и пошатывание при ходьбе. В неврологическом статусе — горизонтальный нистагм, интенционное дрожание, неустойчивость в позе Ромберга, полинейропатический синдром (дистальные нарушения чувствительности, снижение рефлексов). Нейромидин в этих случаях назначали на фоне базовой терапии (вазоактивные и антиоксидантные препараты). В течение 10 дней препарат вводили вн
Источник