Пирацетам при лечении депрессии

Пирацетам и пирацетамоподобные препараты: взгляд клинического фармаколога

О статье

Для цитирования: Сычев Д.А., Герасимова К.В., Отделенов В.А. Пирацетам и пирацетамоподобные препараты: взгляд клинического фармаколога. РМЖ. 2011;15:957.

История клинического применения пирацетама насчитывает уже почти четыре десятилетия. Впервые он появился на рынке в 1972 году под названием «Ноотропил®», как препарат для лечения нарушений памяти и равновесия, выпущенный бельгийской компанией UCB Pharma.

В настоящее время существует более 10 «пирацетамоподобных» ЛС, включая сам пирацетам, которые применяются в различных странах мира или находятся на той или иной стадии клинических исследований. К ним относятся:
• пирацетам, леветирацетам, селетрацетам и бриварацетам (разработаны UCB Pharma, Бельгия);
• оксирацетам (разработан ISF, Италия);
• анирацетам (разработан Roche Pharmaceuticals, Швейцария);
• прамирацетам (разработан Warner–Lambert, США) [6];
• фенилпирацетам (разработан в Институте медико–биологических проблем РАМН, выпускается компанией Valenta Pharmaceuticals, Россия).
Все эти препараты имеют сходную с пирацетамом химическую структуру, основным компонентом которой является пирролидоновое кольцо, в связи с чем эта группа получила название «рацетамы» (рис. 1). Несмот­ря на cтруктурное сходство, клинические эффекты, наблюдаемые при использовании рацетамов достаточно многообразны и позволяют разделить их на 3 подгруппы:
1. Препараты, преимущественно используемые для лечения когнитивных нарушений. К этой подгруппе относятся пирацетам, прамирацетам, фенилпирацетам, оксирацетам и анирацетам (последние два препарата в клинической практике более не используются). Следует отметить, что препараты этой группы также могут применяться при нарушениях равновесия, кортикальной миоклонии и дислексии.
2. Препараты для лечения эпилепсии. В эту подгруппу входят леветирацетам, бриварацетам и селетрацетам. Влияние этих препаратов на когнитивные функции не выяснено.
3. Третья подгруппа объединяет препараты, клиническая эффективность которых неизвестна. Это такие препараты, как нефирацетам (для которого не удалось доказать эффективность в улучшении когнитивных функций у пациентов, перенесших инсульт) и ролипрам (в настоящее время исследуется в качестве антидепрессанта). В эту подгруппу входит и ряд других препаратов, находящихся на стадии клинических исследований.
Таким образом, можно говорить, что пирацетам и пирацетамоподобные лекарственные средства (ЛС) (назовем их аналоги пирацетама) нашли свое применение при достаточно широком спектре неврологических заболеваний [1], что основано на результатах клинических исследований с различным дизайном (как открытых неконтролируемых, так и двойных слепых плацебо–контролируемых). Эти препараты активно изучались последние три десятилетия, по поводу чего вышло значительное число публикаций. Из более чем 10 новых пирацетамоподобных ЛС 8 прошли клинические испытания по различным показаниям со стороны ЦНС, которые проводились в последние годы. При поиске в Интернете с помощью базы Наци­о­нальной медицинской библиотеки США PubMed [2] по ключевым словам «клиническое испытание» и «международное непатентованное название ЛС» (пирацетам или международное непатентованное название «пирацетамоподобного» ЛС), было найдено более 300 публикаций. В таблице 1 представлена динамика публикаций, посвященных клиническим испытаниям пирацетама и пирацетамоподобных ЛС за четыре временных периода: 2007–2010 гг., 2004–2006, 1999–2003 гг. и до 1999 г. Две статьи представляют собой мета–анализы: один – клинической эффективности пирацетама при когнитивных расстройствах [3], другой – мета–анализ эффективности пирацетама и пирацетамподобных ЛС при экспериментальных инсультах у животных [4]. В этом обзоре проанализированы результаты эксперментальных и клинических исследований пирацетама и пирацетамоподобных ЛС, относящихся к первой подгруппе препаратов, в которых изучалась эффективность пирацетама в лечении когнитивных нарушений.
Механизмы действия пирацетама
Следует отметить, что фармакология пирацетамоподобных препаратов гораздо хуже изучена, чем их клиническое применение [5]. Эти соединения модулируют процессы возбуждения и/или торможения медиаторов, нейрогормонов и/или постсинаптических сигналов. Данные эффекты пирацетама и пирацетамоподобных препаратов могут проявляться в виде влияния на когнитивные и мнестические функции [5]. По результатам нескольких экспериментальных исследований, было высказано предположение, что пирацетам играет важную роль в энергетическом метаболизме, в том числе в увеличении оксигенации головного мозга и проницаемости клеточных и митохондриальных мембран для посредников цикла Кребса [7,8], в увеличении синтеза цитохрома b5 [9]. Сходство химической структуры пирацетама с ГАМК предполагает, что пирацетам, вероятно, обладает ГАМК–ергическим действием [10]. Другие исследователи предполагают, что пирацетам «работает», как антиоксидант/нейротоник [11,12], и увеличивает плотность рецепторов ацетилхолина [13]. Количество таких гипотез, каждая из которых достаточно убедительно описывает тот или иной аспект механизма действия пирацетама достаточно велико, там не менее для того, чтобы сформировать единую концепцию, требуется провести дополнительные исследования препарата.
Из–за различий между пирацетамом и пирацетамоподобными препаратами, маловероятно, что все эти препараты будут действовать аналогичным образом, влияя на одни и те же молекулы–мишени. Ряд гипотез сосредотачивают свое внимание на модуляции под действием пирацетама функции ионных каналов (натриевых, калиевых, кальциевых) в нейрональных мембранах нейронов или нейро–мышечных синапсах. Так, установлено, что пирацетам, оксирацетам и анирацетам активируют АМРА–тип глутаматных рецепторов (эндогенным лигандом является амино–3–гидрокси–5–метилизоксазол–4–пропионат), но при этом не влияют на NMDA–рецепторы нейронов. Это приводит к увеличению выхода кальция из клетки [14], в результате чего снижается концентрация внутриклеточного кальция. Прамирацетам увеличивает скорость натрий–зависимого поглощения холина в гиппокампе у крыс. Его влияние на когнитивные функции может происходить через ускорение потока импульсов от холинергических нейронов в перегородке гиппокампа [15]. В эксперименте было установлено, что имеется сродство фенилпирацетама с Н–холинорецепторами, но не NMDA–типом глутаматных рецепторов. Однако инъекции этого препарата (100 мг/кг, внутрибрюшинно) увеличивают у крыс количество как Н–холинотрецепторами, так и NMDA–рецепторов, но уменьшают количество серотониновых и дофаминовых рецепторов в ткани головного мозга [16].
В отличие от других пирацетамоподобных препаратов леветирацетам обладает выраженной противосудорожной активностью, в связи с чем применяется для лечения пациентов, страдающих эпилепсией. Его механизм действия до конца не изучен, однако можно говорить о том, что препарат не оказывает непосредственного влияния на такие «классические» для противоэпилептических средств процессы/мишени, как ГАМК–ергическая передача и натриевые каналы. Наи­более вероятным местом приложения леветирацетама является белок SV2A. Предполагается, что данный белок участвует в процессах экзоцитоза и вследствие структурного сходства с мембранными переносчиками может играть роль в поддержании синаптического гомеостаза, в частности, таких компонентов, как АТФ и кальций. Влияние на кальциевый гомеостаз подтверждается данными о том, что SV2A взаимодействует с синаптотагмином, который является своеобразным кальциевым датчиком клетки, а также торможением под воздействием леветирацетама высвобождения кальция клетками PC–12, в которых содержится SV2A, и отсутствием такого эффекта в 3T3–фибробластах, где нет SV2A [52]. Существуют также данные о том, что в терапевтическом диапазоне доз леветирацетам снижает ионные потоки внутрь нейронов, индуцированные активацией АМРА–рецепторов [19]. Возможно, это обсуловлено ингибированием кальциевых каналов [17–19]. Леветирацетам и нефирацетам активируют NMDA–рецепторы. В культуре нейронов коры крыс это действие было опосредовано через активацию протеинкиназы С и фосфорилирования одной из субъединиц NMDA–рецептора. Это, в свою очередь, повышает связывание глицина с NMDA–рецептором [20].
Фазорацетам модулирует глутаматные рецепторы, что ведет к активации аденилатциклазы и повышению образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который вовлечен в различные «сигнальные» процессы, в т.ч. такие, как обучение и память. Механизм действия колуроцетама описывается по–разному. Большинство авторов указывают на то, что колуроцетам влияет на транспорт холина [21], что ведет к повышению поглощения холина в синаптосомах гиппокампа [22]. Следует отметить, что взаимосвязи между этими разнообразными сложными процессами очень трудно поддаются анализу.
Применение пирацетама в клинике
Пирацетам был впервые зарегистрирован в Европе в начале 1970–х. Он не относится к сильнодействующим лекарственным препаратам и средствам с узким терапевтическим индексом, поэтому в эксперименте он характеризуется низкой токсичностью, а в клинических условиях – низкой частотой и слабой выраженностью неблагоприятных побочных реакций, таких как беспокойство, бессонница или сонливость и ажитация [3,5,23].
Лечение когнитивных нарушений
Несмотря на то, что первым описанным эффектом пирацетама в отношении ЦНС было подавление нистагма у кролика, дальнейшие находки, сделанные на протяжении последних 25 лет, показали, что основной эффект пирацетама состоит в улучшении когнитивных функций. Самые ранние исследования фокусировались на фармакологическом модулировании амнезии, вызванной церебральным электрошоком. Giurgea и Mouravieff Lesuisse продемонстрировали, что пирацетам уменьшал влияние электрошока на нарушение ориентации крыс в водном лабиринте. Подобные эффекты пирацетама и препаратов, сходных с ним по химической структуре, были описаны и многими другими авторами. Исследования пирацетама и анирацетама, проведенные Cumin с соавт., исследования пирацетама и оксирацетама, проведенные Mondadori с соавт., исследование этирацетама, проведенное Sara с соавт., показали выраженное защитное действие в отношении электрошока. Buler с соавт. также описали антиамнестические эффекты целой серии аналогов пирацетама, включая прамирацетам. Неодно­крат­но описано и прямое положительное влияние ноотропов на обучение и память [29].
За последние 10 лет было опубликовано более 20 об­зорных статей с результатами клинических исследований пирацетама, подтверждающими его клиническую эффективность (табл. 2).
В исследовании с участием 162 пациентов, у которых были выявлены возрастные нарушения памяти, были сформированы три группы пациентов. Пациенты первой группы получали пирацетам в дозе 2,4 г/сут, второй – 4,8 г/сут, пациенты третьей группы получали плацебо. Продолжительность исследования составила три месяца. Все пациенты, включенные в исследование, участвовали в программе тренировки памяти. Наилуч­шие результаты в ходе тестов на немедленное (p 27.07.2011 Лечение приступа мигрени: новые возможно.

Мигрень является распространенным неврологическим заболеванием, которое в значительной сте.

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) составляют одну из наиболее актуальных пр.

Источник

Пирацетам (Piracetam) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

рег. №: ЛС-000974 от 22.04.11 — Бессрочно

Пирацетам

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Пирацетам

Капсулы твердые желатиновые, размер №1, с черной крышечкой и красным корпусом; содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

1 капс.
пирацетам	400 мг

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, желатин, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, натрия лаурилсульфат, титана диоксид, краситель закатно-желтый, краситель Понсо 4R пунцовый, краситель бриллиантовый голубой, краситель азорубин.

10 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

После приема внутрь хорошо всасывается и проникает в различные органы и ткани. Биодоступность, независимо от лекарственной формы, составляет около 95%. ТC max — 0.5-1 ч.

Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, накапливается в мозговой ткани через 1-4 ч после приема внутрь.

Из спиномозговой жидкости выводится значительно медленнее, чем из других тканей. Практически не метаболизируется.

T 1/2 — 4.5 ч (7.7 ч — из головного мозга). Выводится почками — 2/3 в неизмененном виде в течение 30 ч.

Показания препарата Пирацетам

Препарат применяют в неврологической, психиатрической и наркологической практике.

• сосудистые заболевания головного мозга (атеросклероз, гипертоническая болезнь, сосудистый паркинсонизм) с явлениями хронической церебрально-сосудистой недостаточности (нарушение памяти, внимания, речи, головокружение, головная боль);
• нарушения мозгового кровообращения;
• коматозные состояния, последствия травм и интоксикаций головного мозга с целью повышения двигательной и психической активности;
• заболевания нервной системы , сопровождающиеся снижением интеллектуально-мнестических функций и нарушениями эмоционально-волевой сферы;
• симптоматическое лечение у пациентов с болезнью Альцгеймера и сенильной деменцией типа Альцгеймера.

• невротические и астено-динамические депрессивные состояния различного генеза с преобладанием в клинической картине признаков адинамии, астенических и сенесто-ипохондрических нарушений, явлений идеаторной заторможенности;
• вяло-апатические дефектные состояния при шизофрении, психоорганических синдромах различной этиологии, сенильных и атрофических процессах;
• комплексная терапия психических заболеваний, протекающих на «органически неполноценной почве»;
• комплексная терапия депрессивных состояний, резистентных к антидепрессантам;
• плохая переносимость нейролептиков и других психотропных средств с целью устранения или предотвращения вызываемых ими соматовегетативных, неврологических и психических осложнений;
• эпилепсия.

• купирование абстинентных, пре- и делириозных состояний при алкоголизме, наркомании, в случае острого отравления алкоголем, морфином, барбитуратами, фенамином;
• хронический алкоголизм с явлениями стойких нарушений психической деятельности (астения, интеллектуально-мнестические нарушения).

В комплексной терапии серповидно-клеточной анемии.

• при необходимости ускорить процесс обучения и ликвидировать последствия перинатальных повреждений мозга, при олигофрении, задержке умственного развития, детском церебральном параличе.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
F00	Деменция при болезни Альцгеймера
F01	Сосудистая деменция
F07	Расстройства личности и поведения, обусловленные болезнью, повреждением или дисфункцией головного мозга
F10.2	Хронический алкоголизм
F10.3	Абстинентное состояние
F10.4	Абстинентное состояние с делирием
F11.3	Абстинентное состояние
F13	Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением снотворных или седативных средств
F20	Шизофрения
F48.0	Неврастения
F79	Умственная отсталость неуточненная
F80	Специфические расстройства развития речи и языка
F81	Специфические расстройства развития учебных навыков
G21	Вторичный паркинсонизм
G30	Болезнь Альцгеймера
G40	Эпилепсия
I61	Внутримозговое кровоизлияние (нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу)
I63	Инфаркт мозга
I67.2	Церебральный атеросклероз
I67.4	Гипертензивная энцефалопатия
I69	Последствия цереброваскулярных болезней

Режим дозирования

Внутрь в начале лечения назначают по 800 мг в 3 приема перед едой, при улучшении состояния разовую дозу постепенно снижают до 400 мг. Суточная доза — 30-160 мг/кг массы тела, кратность приема — 2 раза/сут, при необходимости — 3-4 раза/сут. Курс лечения подолжают от 2-3 недель до 2-6 месяцев. При необходимости курс лечения повторяют.

При длительной терапии психоорганического синдрома у пожилых препарат назначают по 1.2-2.4 г/сут; нагрузочная доза в течение первых недель терапии — до 4.8 г/сут. Лечение пирацетамом при необходимости может сочетаться с применением психотропных, сердечно-сосудистых и других лекарственных средств.

При лечении последствии коматозных состояний, в посттравматическом периоде начальная доза — 9-12 г/сут, поддерживающая — 2.4 г, курс лечения — 3 недели.

Данная лекарственная форма рекомендуется для детей от 5 лет — по 1 капс. 3 раза/сут. Максимальная суточная доза -1.8 г . Курс лечения от 2 недель до 2-6 месяцев.

При алкоголизме — 12 г/сут в период манифестации синдрома отмены алкоголя; поддерживающая доза — 2.4 г.

При серповидноклеточной анемии суточная доза — 160 мг/кг массы тела, разделенная на 4 равные порции.

Внимание: последнюю разовую дозу принимать не позднее 17.00 для предотвращения нарушений сна.

Побочное действие

Побочные эффекты наиболее часто отмечаются при дозах выше 5 г/сут.

Нервозность, возбуждение, раздражительность, беспокойство, расстройство сна, гастралгия, тошнота, рвота, диарея, запор, анорексия, головокружение, головная боль, экстрапирамидные нарушения, судороги, дрожь, повышение сексуальной активности; редко — слабость, сонливость; у пожилых — учащение ангинальных приступов.

У детей, особенно с умственной отсталостью: суетливость, тревожность, неусидчивость, двигательная расторможенность, снижение способности к концентрации внимания, неуравновешенность, раздражительность, повышенная конфликтность.

Противопоказания к применению

• почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин);
• геморрагический инсульт (острая стадия);
• депрессия с беспокойством (ажатированные депрессии);
• хорея Гентингтона;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст (до 1 года);
• гиперчувствительность.

Особые указания

При лечении острых поражений головного мозга пирацетам назначают в комплексе с другими методиками дезинтоксикационной и восстановительной терапии, при лечении психотических состояний — с психотропными средствами.

Рекомендуется постоянный контроль за показателями функции почек.

При лечении больных кортикальной миоклонией следует избегать резкой отмены препарата (риск возобновления приступов).

В случае возникновения нарушений сна рекомендуется отменить вечерний прием, присоединив эту дозу к дневному приему.

С осторожностью назначать у пациентов с нарушением гемостаза, после обширных хирургических вмешательств, тяжелых кровотечений.

При приеме пирацетама рекомендуется периодический контроль за показателями функции почек, а у больных с заболеваниями печени — функциональное состояние печени.

При лечении больных с кортикальной миоклонией следует избегать резкой отмены препарата (риск возобновления приступов).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Может быть усиление возможных побочных эффектов.

Первая помощь — промывание желудка, прием активированного угля.

Лекарственное взаимодействие

Повышает эффективность гормонов щитовидной железы, непрямых антикоагулянтов (на фоне высоких доз пирацетама), психостимуляторов.

При назначении с нейролептиками уменьшает опасность возникновения экстрапирамидных нарушений.

При одновременном приеме с нейролептиками усиливается их центральное действие (тремор, беспокойство и т.п.)

Условия хранения препарата Пирацетам

Список Б. Хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Источник