Механизм формирования вторичного иммунодефицита при хроническом стрессе
В условиях влияния психоэмоционального стресса, в случае студентов, в период сессии, обеспечивается постоянное тесное взаимодействие как эндокринных, так нейрогенных и иммунных посредников и изменение параметров активности регуляторных систем отражается в реакциях других. Общее влияние стрессоров, таких как эмоциональное напряжение, сбой режима сна и бодрствования, гиподинамия, неправильное питание, характеризуют стресс как патологический. Иммунологическую реактивность в данный период будут определять, как адаптационная система организма, так и антисрессорная система. А постоянный острый стресс чаще всего организмом переводится в хронический, с характерными для него супрессией иммунологической защиты и ответа.
Начиная с 70-го года прошлого века изучение иммунной системы определило некоторые структурные элементы, влияющие на нервную систему. На иммунных клетках были обнаружены, так называемые, рецепторы к различным гормонам и нейротрансмиттерам – биологически активным химическим веществам, вырабатываемых нервной тканью для передачи электрохимического импульса между нейронами. Также установлено влияние продуктов иммунной системы на немало важные структуры нервной системы, такие как цитокины, интерфероны, система комплимента. Было выявлено сходство между ними. Оно заключалось в сборе, обработке и сохранении информации об окружающей среде. Влияние нервной системы на иммунную берет начало с иннервации лимфатических узлов, селезенки, вилочковой железы. Это позволяет воздействовать на иммунные клетки в разные стадии их развития, активируя или замедляя их реактивность и рост. Но также, не менее важно опосредованное влияние — центральная нервная система активирует разные уровни эндокринной системы, гормоны, которые вырабатываются железами, влияют на иммунные клетки через специальные рецепторы, которые на них расположены. Достаточно хорошо изучено влияние иммунной системы на нервную. Самое известное – лихорадка, которая осуществляется воздействием фактора активации лимфоцитов – ИЛ-1 на определенные структуры головного мозга. Во многом на поведение человека влияют цитокины, они в свою очередь регулируют настроение, аппетит и половое влечение. В частности, такая часть иммунной системы, всем известная как система интерферонов, отвечающая за взаимодействие с вирусами, активирующая клетки иммунной системы, имеет другое немало важное предназначение. [1] Воздействие острого психоэмоционального стресса на лейкоциты периферической крови характеризуется целым рядом их количественных и функциональных изменений, активацией неспецифического и специфического звеньев резистентности организма. Более того, психоэмоциональный стресс приводит к перераспределению клеток и на уровне костного мозга – происходит стимуляция миелопоэза, аккумуляция нейтрофилов и лимфоцитов в селезенке. Такие эффекты реализуются благодаря четкому медиаторному нейроиммунноэндокринному контролю сложных ответных реакций на психоэмоциональный стресс. [5]
Патогенез стрессовых реакций
В своем развитии стрессорная реакция проходит три стадии-тревоги, резистентности и истощения. В стадии тревоги происходит перестройка режима функциональных систем жизнеобеспечения на работу в экстремальных условиях, активация гомеостатических систем регуляции, мобилизация резервов. При этом повышается функциональная деятельность органов, клеток, непосредственно регулирующих ответ организма на чрезвычайный раздражитель за счёт преимущественной доставки им энергетических и пластических ресурсов. Все это необходимо для повышения устойчивости организма к воздействию, которое характерно для второй стадии – повышенной резистентности. Если чрезвычайное раздражение продолжается, то энергетические и пластические резервы организма расходуются, а поддержание работоспособности клеток, тканей, органов осуществляется уже ценой деструкции собственных жизненно-важных структур. В этих условиях резистентность организма снижается и наступает третья стадия – истощения, которая заканчивается смертельным исходом. [4] При истощении большую роль играет опустошение клеточных депо и выход в кровяное русло незрелых форм иммунных клеток, которые не могут полноценно ответить на постоянный стрессорный прессинг. В этом случае неблагоприятная ситуация складывается и с иммунной защитой организма от опухолевых клеток. Таким образом, при хроническом стрессе возникают тяжелые соматические заболевания, напрямую связанные с состоянием иммунитета. [1] Независимо от природы стресса, реакции иммунной системы носят дозозависимый характер: острый стресс оказывает стимулирующее влияние, в то время как хронический стресс приводит к снижению иммунокомпетентности и развитию клинически значимых нарушений иммунного реагирования. [5] Так, при кратковременных стрессорных влияниях на организм не наблюдается никаких психологических и патофизиологических дисфункций, которые связаны с ухудшением работы иммунной системы, к тому же кратковременный острый позитивный стресс укрепляет иммунитет, ускоряя заживление маленьких травм. В то время как при влиянии хронического стресса клиническая картина заболевания выражена наиболее ярко. При хроническом состоянии психоэмоционального стресса постоянная динамичность глюкокортикоидов снижает активность клеток иммунной системы, тем самым ослабляя невосприимчивость организма к инфекциям, также возможен и опухолевый рост. В данной ситуации особенно важны диагностика и своевременная коррекция, в противном случае возможно возникновение различных соматических заболеваний.
Влияние медиаторов стресса на организм
Лимфоидные органы очень быстро реагируют на стрессорные воздействия, что обнаружено в эксперименте на животных и у человека. Наиболее заметными изменениями, возникающими в иммунной системы начальном периоде стрессовой реакции, являются: перемещение большой массы клеток, усиленная миграция лимфоцитов из тимуса и селезёнки, активация процессов грануло- и В-лимфопоэза в костном мозге, лимфопения в периферической крови. Снижение числа иммунокомпетентных лимфоцитов в крови сопровождается иммуносупрессивным эффектом, коррелирующим с уровнем стероидных гормонов в плазме крови. [4]
Как известно под влиянием глюкокортикоидов угнетается синтез и секреция цитокинов из мононуклеаров, а также высвобождение медиаторов воспаления. Некоторые авторы считают, что на уровне интерлейкинов происходит смыкание иммунных и нейроэндокринных механизмов поддержания гомеостаза. Установлено, что активность иммунной системы регулируется через увеличенную секрецию кортикотропин-релизинг гормонов, адренокортикотропного гормона и, соответственно, гормонов надпочечников – кортикостероидов. Гиперпродукция кортикостероидов снижает активность иммунокомпетентных клеток и иммуновоспалительную реакцию. [4] Длительно существующее напряжение стресс-реализующих систем приводит к истощению норадренергических, серотонинэргических систем головного мозга, а также адренокортикотропной оси. [2] А изменения уровня кортикостероидов, как мы уже знаем, приводит к снижению количества Th2 и активации Th1, а это, в свою очередь, ведёт к обострению аутоиммунных заболеваний.
В состоянии стресса живая система стремится к увеличению периода колебательных процессов с целью продлить период восстановления, накопить больше энергетических и пластических резервов, необходимых для последующего повышенного их расхода. Это стремление реализуется далеко не всегда, и прежде всего потому, что каждая функциональная структура в организме не автономна, а вписана в общую целостную организацию и поэтому подчинена в своей деятельности не только собственным интересам, но и в первую очередь интересам всего организма. [3] Все это говорит о таких реакциях как увеличение частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, выбросе гормонов в кровь, называемых иначе компенсаторными реакциями организма.
Во многих источниках так же указано на снижение в сыворотке крови IgA, основной функцией которого, является поддержание иммунологической резистентности слизистых оболочек. Влияние хронического стресса на этот класс иммуноглобулинов может привести к его постоянному сниженному значению в организме, что негативно скажется на иммунном ответе, так, организм будет в большей степени предрасположен к возможному развитию острых респираторных вирусных инфекций. В то время как классы сывороточных иммуноглобулинов M и G незначительно увеличивались. Также нарушение клеточного звена иммунной системы проявляется при оценке интерферонового статуса, мы увидим снижение продукции интерферонов в ответ на стимуляцию.
Таким образом, при стрессорном воздействии на организм появляется нарушение медиаторных и иммунных процессов, иммуносупрессии, сдвиги тканевого метаболизма, энерготрат и энергообразования. Конечным итогом такого дисбаланса являются функциональные и структурные повреждения тканей и органов, которые играют важную роль в развитии различных заболеваний. Изменения как патофизиологических процессов, так и иммунологических показателей у студентов ВУЗа при перенесении психоэмоционального стресса зависят от индивидуальных особенностей вегетативных и гормональных реакций каждого человека. Хронический психоэмоциональный стресс является фактором, приводящим к снижению количественного состава иммунных клеток, а иммунодефицит так же является срессорным фактором для организма, учитывая это, мы можем сделать вывод о возникновении порочного круга, разорвав который возможно восстановление нарушенных функций организма в адекватный режим действования.
Источник
Синдром вторичного иммунодефицита при психоэмоциональном стрессе
Опубликовано сб, 12/12/2015 — 11:49
Патологический психоэмоциональный ( психосоциальный) стресс вызывает нарушение иммуного статуса и может спровоцировать развитие синдрома вторичного иммунодефицита. Исследования биоэлектрической активности мозга показали, что социальная поддержка. снижает уровень психологической реактивности по отношению к социальным стрессорам, при этом снижается и активация передней ассоциативной коры и области 8 по Бродману, которые обычно активируются при психоэмоциональном стрессе. Одновременно падает активность и гипоталамо — гипофизарно — надпочечниковой системы и , в частности, наблюдается снижение уровня кортизола и повышение чувствительности к вирусу герпеса и вирусу Эпштейн — Барр ( Vivoli R. et.al., 2008)
Нарушение адаптации к стрессорам проявляется уменьшением содержания иммуноглобулинов и уровня противомикробных , в частности, противостафилококковых антител. В результате затяжного влияния стрессоров уменьшается способность Т — лимфоцитов к пролиферации в ответ на митоген. У пациентов с высоким уровнем невротизации происходит значительное снижение показателей Т — и В — иммунитета ( CD3, CD4, CD8, CD20, CD22) и содержания естественных киллеров.
При невротических и депрессивных состояниях снижается активность снижается число Т — хелперов, Т — супрессоров и функциональная активность Т — лимфоцитов. Продолжительное и выраженное угнетение реакции Т — лимфоцитов на митогены, угнетается активность естественных киллеров ( обнаружена корреляция с уровнем тревоги по шкале Hamilton ) наблюдается после смерти близкого человека, причем эти изменения сохраняются на протяжении нескольких месяцев. Редукция киллерной активности , возможно, связана с изменениями внутриклеточной концентрации бета — эндорфина и мононуклеарных лейкоцитов периферической крови. При психоэмоциональном стрессе выявляется редукция первичного иммунного ответа. С подавлением активности естественных киллеров может быть связано формирование предрасположенности к опухолевому росту и его стимуляция у людей, переживших потерю близких ( реакция острого горя). Иммунодефицитное состояние усиливается благодаря подавлением механизмов неспецифической противоинфекционной защиты при воздействии стрессоров.
Патологический психоэмоциональный стресс может привести к вторичному иммунодефицитному синдрому нейрогенной природы. Кроме нейрогенного фактора , возможно, возникновение вторичного иммунодефицита вследствии предрасположенности к патологии иммунной системы, инфекции, интоксикации ( злоупотребление алкоголем, психоактивными веществами и др.) , эндокринопатии , заболеваниях центральной нервной системы , соматических заболеваний
Источник
Механизм формирования вторичного иммунодефицита при хроническом стрессе
Л.М. КАРЗАКОВА, О.М. МУЧУКОВА,
Н.Л. РАССКАЗОВА
ПЕРВИЧНЫЕ И ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ
Республиканская клиническая больница,
Детская городская больница №3, Чебоксары
Рассмотрены принципы диагностики и лечения иммунодефицитных состояний. Большое внимание уделено первичным иммунодефицитным заболеваниям. Приведен составленный авторами Регистр первичных иммунодефицитов Чувашии.
Here are the principles of diagnoctic and treatment of immuno-deficient states. The great attention is attracted to primary immuno-deficient diseases. It contains the list of the primary immuno-deficient diseases in Chuvashia, made by the authors.
Иммунодефициты, нарушения иммунного ответа, делятся на две большие группы – первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные), вызванные различными эндогенными (болезни) и экзогенными воздействиями (например, отрицательными экологическими факторами). Первичные иммунодефициты (ПИД), как правило, обусловлены генетическими дефектами и лишь иногда ненаследственными, возникшими в эмбриональном периоде. Типичным проявлением ПИД является нарушение противоинфекционной резистентности с развитием рецидивирующих и/или хронических инфекций различной локализации. От дефекта того или иного звена иммунного ответа зависит тип инфекционных возбудителей, к которому организм проявляет повышенную чувствительность. Так, дефект антителопродукции (недостаточность гуморального звена иммунного ответа) приводит к снижению резистентности преимущественно против бактерий (стафилококк, стрептококк, пневмококк, кишечная палочка, протей, клебсиелла) и энтеровирусов. Для нарушения клеточного звена иммунного ответа характерна повышенная предрасположенность к вирусным, протозойным инфекциям, туберкулезу, криптококкозу, лейшманиозу. При дефектах фагоцитоза наиболее часто причиной инфекционного синдрома являются микроорганизмы, продуцирующие каталазу (стафилококки, E. coli, Serratia marcescens, Nocardia, Aspergillus и др.), большинство грамотрицательных бактерий и грибы (Candida albicans, Aspergillus). Дефект в системе комплемента проявляется инфекциями, вызванными кокковой флорой и Neisseria. При комбинированном нарушении иммунного ответа (комбинированные иммунодефициты) инфекционный синдром вызывают как бактерии, так и вирусы, грибы, простейшие.
В некоторых случаях инфекционный синдром сочетается неиммунологическими проявлениями – с четко очерченными симптомами со стороны других органов и систем. Так, синдром Ди Джорджи проявляется не только в нарушении клеточного звена иммунитета, но и аплазии или гипоплазии тимуса агенезией паращитовидных желез, пороках развития сердца и крупных сосудов, стигмах дисэмбриогенеза (расщепление неба, отсутствие мочек ушей и др.). При синдроме Луи-Бар комбинированная иммунная недостаточность (уменьшение числа Т-лимфоцитов, снижение уровня IgA) сочетается с мозжечковой атаксией и телеангиэктазией на коже и склерах глаз. Комбинированный иммунный дефект (уменьшение числа Т-лимфоцитов, снижение уровня IgМ) в сочетании с экземой и тромбоцитопенией встречается при синдроме Вискотта-Олдрича.
Первый случай врожденного иммунодефицитного состояния (агаммаглобулинемия вследствие генетически обусловленного нарушения продукции иммуноглобулинов) был описан Брутоном в 1952 г. [4]. С тех пор распознано более 100 различных первичных дефектов иммунной системы. Некоторые ПИД встречаются довольно часто. Например, частота селективного дефицита IgA достигает 1:500. Для большинства других ПИД этот показатель составляет 1:50 000 – 1:100 000 [2]. Согласно многочисленным публикациям, имеются явная гиподиагностика и отставание в сроках диагностики ПИД в мире [7]. По инициативе Jeffrey Model Foundation (США) и ESID (Европейское общество по изучению иммунодефицитов) разработаны критерии, позволяющие заподозрить ПИД у пациентов.
1.Частые заболевания отитом (6-8 раз в год).
2.Частые заболевания синуситами (4-6 раз в год).
3.Более двух подтвержденных пневмоний.
4.Повторные глубокие абсцессы кожи и внутренних органов.
5.Потребность в длительной терапии (более 2 месяцев) антибиотиками для купирования инфекции.
6.Потребность во внутривенном введении антибиотиков для купирования инфекции.
7.Более двух тяжелых инфекций (менингит, остеомиелит, сепсис).
8.Отставание грудного ребенка в росте и весе.
9.Персистирующее грибковое поражение кожи в возрасте старше 1 года.
10.Наличие у родственников ПИД, ранних смертей от тяжелых инфекций или одного из перечисленных симптомов.
Обнаружение у пациента более одного из перечисленных симптомов должно насторожить в отношении ПИД и явиться сигналом для проведения иммунологического исследования. Роли и месту ПИД в структуре заболеваемости и смертности в мире придается большое значение, что послужило причиной создания в странах Западной Европы, Америки, Австралии национальных регистров ПИД. Анализ данных, включенных в регистры, позволяет судить о частоте встречаемости ПИД в различных точках земного шара, этнических популяциях, установить преобладающие формы патологии и тем самым создать предпосылки для улучшения качества диагностики редких форм заболеваний путем сопоставления новых случаев с имеющимися в регистре аналогами. В России с 1992 г. также ведется регистр ПИД [3], основанный на данных анализа случаев госпитализации и обращаемости больных в отделения ГНЦ РФ «Институт иммунологии». Однако остаются неучтенными многие случаи ПИД, диагностированные в регионах. Формирование любого регистра должно быть основано на единой классификации заболеваний. В связи с краткостью истории изучения ПИД классификация его до сих пор не является окончательной. Научная группа ВОЗ каждые 2-3 года публикует отчеты и рекомендации по систематике ПИД, при этом по мере внедрения современных методов диагностики число описываемых форм заболевания и порядок их классификации значительно изменяются. В соответствии с последней классификацией ВОЗ (2004 г.) ПИД делят на следующие группы:
1. ПИД с преимущественно дефектами антител (гуморальные иммунодефициты):
· сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия (ХВАГГ);
· общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН);
· агаммаглобулинемия с нормальным или повышенным уровнем IgМ;
· селективный дефицит IgА;
· транзиторная гипогаммаглобулинемия младенческого возраста (поздний иммунологический старт).
2.ПИД с преимущественно Т-клеточными дефектами:
- первичный дефицит CD4+-клеток;
- дефицит ИЛ-2;
- множественный дефицит цитокинов;
- дефект сигнальной трансдукции + миопатия;
- дефект инфлюкса кальция с миопатией.
3. Комбинированные иммунодефицитные состояния:
- тяжёлые комбинированные иммунодефициты (ТКИД);
- синдром Вискотта – Олдрича;
- атаксия — елеангиэктазия (синдром Луи — Бар).
4. Дефекты фагоцитоза:
- хроническая гранулёматозная болезнь;
- синдром Чедиака – Хигаси.
5. Дефекты системы комплемента.
6. Иммунодефициты, ассоциированные с другими главными дефектами вне иммунной системы:
- гипер-IgE-синдром (синдром Джоба);
- хронический кожно-слизистый кандидоз;
- кишечная лимфангиэктазия;
- энтеропатический акродерматит.
7. Иммунодефициты, ассоциированные с лимфопролиферативными процессами.
Наиболее часто встречаются следующие формы ПИД.
Х-сцепленная агаммаглобулинемия, или болезнь Брутона (1:50 000), наблюдается у мальчиков на 5-9-м месяце жизни, когда происходит истощение транспланцентарно полученных материнских иммуноглобулинов. Заболевание проявляется рецидивирующими пиогенными инфекциями (пневмонии, синуситы, мезотимпаниты, менингиты). Важный диагностический симптом – лимфатические узлы, селезенка не реагируют увеличением на воспалительный процесс. При иммунолабораторном исследовании выявляют: 1) снижение или отсутствие γ-глобулинов в сыворотке крови; 2) снижение уровня сывороточных IgG (менее 2 г/л) при отсутствии или резком снижении уровней IgМ и IgА; 3) отсутствие или резкое уменьшение числа В-лимфоцитов (CD19+ или CD20+) в циркуляции менее 2 %; 4) отсутствие или гипоплазия миндалин; 5) малые размеры лимфоузлов; 6) сохранная функция Т-лимфоцитов.
ОВИН (1:10 000 – 1:50 000) – гетерогенная группа болезней с дефектом антителообразования и различным типом наследования [5]. Термин «вариабельный» означает манифестацию заболевания в разном возрасте (детском, подростковом, взрослом) с индивидуальными вариациями типа и степени выраженности иммунодефицита. По клинической картине ОВИН напоминает болезнь Брутона, основное отличие в сроке манифестации заболевания: средний возраст клинического проявления ОВИН – 25, постановки диагноза – 28 лет. Выживаемость пациентов зависит от степени снижения уровня IgG и недостаточности клеточного звена иммунного ответа: чем более они выражены, тем раньше погибают больные ОВИН. Эта форма ПИД в равной степени поражает и мужчин, и женщин. Как и все гуморальные иммунодефициты ОВИН клинически проявляется рецидивирующими и хроническими пневмониями, синуситами, отитами, часто формируются бронхоэктазы, в половине случаев поражается желудочно-кишечный тракт с симптомами мальабсорбции, снижением массы тела, диареей, гипоальбуминемией, дефицитом витаминов. Характерны хронические воспалительные процессы в кишечнике (энтеровирусные инфекции) с развитием нодулярной лимфоидной гиперплазии. Около одной трети больных имеют спленомегалию и/или диффузную лимфаденопатию. В 22 % случаев развиваются аутоиммунные проявления (пернициозная или гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения, ревматоидный артрит, нарушение функции щитовидной железы). При иммунолабораторном исследовании выявляют: 1) нормальное или несколько уменьшенное число циркулирующих В-лимфоцитов; 2) снижение уровней сывороточных IgG и IgA, в меньшей степени — уровня IgM; снижение суммарной концентрации IgG + IgA+IgM менее 3 г/л; 3) общее число Т-клеток в норме или несколько уменьшено за счет сокращения численности Т-хелперной субпопуляции; 4) снижен иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+.
Селективный дефицит IgA (1:700 у европеоидов; 1:18 500 у японцев) характеризуется снижением уровня сывороточного IgA до 0,05 г/л и ниже (довольно часто до 0) при нормальном содержании других классов иммуноглобулинов. Если концентрация IgA выше 0,05 г/л, но ниже 0,2 г/л, то следует выставлять диагноз «парциальная (частичная) недостаточность IgA». В большинстве случаев дефицит IgA протекает бессимптомно,.однако у части индивидов проявляется синопульмональными инфекциями в сочетании с аллергическими проявлениями (атопический дерматит, поллиноз, бронхиальная астма, отек Квинке и др.) и аутоиммунными (склеродермия, ревматоидный артрит, витилиго, тиреоидит).
Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей («медленный иммунологический старт») характеризуется низкими уровнями иммуноглобулинов. Начало заболевания с 5-6 месяцев, когда ребенок внезапно, без видимых причин начинает болеть рецидивирующими пиогенными инфекциями почек, респираторного тракта. Это связано с тем, что материнские IgG, полученные ребенком транспланцентарно, к этому возрасту катаболизируются, а продукция собственных IgG, обычно начинающаяся с 4-го месяца, запаздывает. При этой форме иммунодефицита чаще снижены уровни IgG и IgА, в то время как уровень IgМ находится в пределах нормы или даже повышен. В-лимфоциты, лимфоузлы и миндалины не изменены. Такое транзиторное иммунодефицитное состояние встречается у 5-8 % грудных детей (обычно у недоношенных детей или детей из семей с иммунодефицитами) и обычно проходит без лечения к 1,5-4 годам.
Гипер-IgE-синдром (синдром Джоба). Диагноз «синдрома Джоба» ставят на основе повторного (минимум двукратного) увеличения сывороточной концентрации общего IgE выше 1000 МЕ/мл при наличии дерматита и повторных глубоких гнойных инфекций с «холодным» течением: абсцессов кожи, подкожной клетчатки, лимфоузлов, отитов. Особую опасность представляют тяжелые эпизоды острых пневмоний, в том числе деструктивных с исходом в пневмоцеле, абсцессы печени. Характерны аномалии скелета, спонтанные переломы трубчатых костей, грубые диспластические черты лица. Патогенетический механизм заболевания заключается в том, что Тх1 не способны продуцировать интерферон-γ. Это приводит к повышению активности Тх2, что проявляется в повышенной продукции IgE. Последний вызывает высвобождение гистамина, который блокирует развитие воспалительной реакции (с этим связано формирование холодных абсцессов). Кроме того, гистамин угнетает хемотаксис нейтрофилов.
Хронический кожно-слизистый кандидоз. Характеризуется кандидозным поражением кожи, слизистых оболочек, ногтей, волосистой части головы. В основе заболевания лежит уникальный дефект Т-лимфоцитов, заключающийся в том, что эти клетки не способны развивать нормальный ответ, в частности, продуцировать фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (МИФ) на антиген Candida albicans. Кожный тест ГЧЗТ на этот антиген также отрицателен. В то же время больные имеют нормальное число Т-лимфоцитов, и их ответ на другие антигены не нарушен. Не изменен гуморальный ответ на антиген Candida. Синдром сочетается с аутоиммунной полигландулярной эндокринопатией. В лечении используют симптоматическую противогрибковую терапию.
Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ). Является врожденной формой дефекта фагоцитоза. Нейтрофилы имеют нормальный хемотаксис, поглотительную активность, но нарушено формирование «респираторного взрыва». Каталазоположительные микроорганизмы (Staphylococcus aureus, E. coli, Klebsiella, Serratia marcescens, Salmonella, грибы Aspergillus) образуют гранулемы в лимфоузлах, печени, легких, ЖКТ. Характерно развитие рецидивирующих лимфаденитов, абсцессов (печеночных, легочных, периректальных), остеомиелита, язвенных стоматитов, ринитов, конъюнктивитов. Часть пациентов с диагностированной в детстве ХГБ доживает до 30 лет. Диагноз подтверждается НСТ-тестом (тест восстановления нитросинего тетразолия), имеющим нулевые значения при рассматриваемой патологии. Лечение: ежедневный профилактический прием антистафилококковых антибиотиков, подкожно интерферон-γ 3 раза в неделю.
На основе наблюдений нами создан Регистр ПИД Чувашии, включающий 19 больных с 7 формами иммунной недостаточности (табл. 1).
Регистр первичных иммунодефицитов Чувашии
Врождённая агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток
Общая вариабельная иммунная недостаточность
Селективный дефицит IgA
Парциальный дефицит IgA
Хроническая гранулёматозная болезнь
Из более чем 100 известных верифицированных форм ПИД нами установлено 7. В национальном регистре России описано 19 форм ПИД. Обращает на себя внимание тот факт, что 15 из представленных в регистре ПИД диагностированы лишь после перехода больных во взрослую сеть медицинской службы. В регистр не включены дети с транзиторной гипогаммаглобулинемией раннего возраста. Это связано с отсутствием четких критериев диагностики данной формы ПИД и со сложностями в дифференциации со вторичными иммунодефицитными состояними детей до 3 лет. Кроме того, в регистре отсутствуют ТКИН, обусловленные, как известно, дефектами как гуморального, так и клеточного механизмов иммунного ответа, и приводящие к смерти детей в самом раннем возрасте. Они обычно диагностируются ретроспективно на аутопсии путем клинико-патологоанатомического сопоставления. К сожалению, в нашей республике патологоанатомические бюро не регистрируют ТКИН, списывая летальные исходы случаев выраженных дефектов иммунной системы на те или иные тяжелые инфекции (сепсис, менингит и др.). Республиканский показатель заболеваемости селективным дефицитом IgA также не соответствует действительности. По данным многих авторов, распространенность данной формы ПИД составляет 1:500. К примеру, в регистре ПИД Южно-Уральского региона это заболевание стоит на первом месте по частоте встречаемости, причем преобладающее большинство с селективным дефицитом IgA – дети. В наш республиканский регистр включены лишь взрослые пациенты с рассматриваемым ПИД. Низкая выявляемость селективного дефицита IgA, скорее всего, связана с вариабельностью клинических проявлений иммунологического дефекта, зачастую весьма слабо выраженных. Значительное число пациентов иммунопатологией имеют повышенную частоту респираторных вирусных инфекций. Существенно, что повышенная частота инфекций, нередко отмечаемая в раннем детстве, в последующие годы значительно снижается. Более 20 % больных с селективным дефицитом IgA страдают аллергическими и аутоиммунными заболеваниями. У части пациентов иммунологический дефект клинически не проявляется. Вероятно, низкая частота представленности селективного дефицита IgA в республиканском регистре обусловлена его недостаточной выявляемостью специалистами. Примером хорошо выявляемого в Чувашии ПИД служит ОВИН, располагающаяся в национальном регистре РФ на втором месте по распространенности после селективного дефицита IgA. Причина эффективного выявления ОВИН – хорошая осведомленность врачей взрослой сети о критериях диагностики этой патологии благодаря неоднократной демонстрации больных на клинических разборах и конференциях ассоциации терапевтов Чувашии.
Таким образом, в Чувашии низка выявляемость комбинированных иммунодефицитов, селективного дефицита IgA, что, по-видимому, связано с дефицитом у врачей различных специальностей базовых знаний по клинической иммунологии (в том числе по вопросам, касающимся клинических проявлений, диагностики ПИД), а также с недостаточным использованием врачами иммунологических методов диагностики.
Вторичные иммунодефициты. Среди взрослого контингента преимущественно распространены вторичные иммунодефицитные состояния. Чаще наблюдаются приобретенные дефекты клеточного иммунного ответа, реже – гуморального. Причина этого, видимо, в том, что Т-клетки более чувствительны к апоптогенным факторам, нежели В-клетки, защищенные от апоптотической гибели экспрессированным на их мембране антигеном проонкогена Bcl , а апоптоз, как известно, является основным механизмом гибели клеток иммунной системы и развития иммунной недостаточности [1]. Любые факторы, способные индуцировать процессы апоптоза Т-клеток (ионизирующее излучение, стрессы, повышение содержания глюкокортикостероидов и этанола, инфекция и др.), могут играть причинную роль в возникновении вторичного Т-клеточного иммунодефицита. Вторичная недостаточность гуморального иммунного ответа, как правило, развивается на фоне уже имеющихся серьезных заболеваний. Основные состояния, обусловливающие приобретенную недостаточность гуморального механизма адаптивного иммунитета, – следующие:
1) белковая недостаточность, связанная с синдромом мальабсорбции, хроническим панкреатитом, глютеновой энтеропатией, ожоговой болезнью (синтез иммуноглобулиновых молекул нарушен из-за недостатка «строительного материала» – аминокислот);
2) состояния, приводящие к потере иммуноглобулинов и иммунокомпетентных клеток – нефротический синдром (при гломерулонефрите клубочковый фильтр проходим не только для низкомолекулярных белков, но и высокомолекулярных – глобулинов, в т.ч. и иммуноглобулинов), кровотечения, лимфорея, ожоги;
3) миеломная болезнь (миелома – аномальный клон В-лимфоцитов, получивший свойства безудержного роста, продуцирующий иммуноглобулины одного класса, одной специфичности, растущая миелома замещает в костном мозге нормальные клоны В-лимфоцитов, продуцирующие иммуноглобулины других, примерно 108, различных специфичностей, при развитии IgА-миеломы снижены уровни IgG и IgM, IgG-миелома сопровождается уменьшением IgА и IgМ, а при IgD-миеломе и болезни легких цепей сокращены три основных класса иммуноглобулинов);
4) спленэктомический синдром (при удалении селезенки в меньшей степени страдает клеточный иммунный ответ, однако значительно угнетается гуморальное звено, так как селезенка преимущественно орган антителопродукции).
При названных состояниях может наблюдаться снижение содержания антител до уровня гипо-, агаммаглобулинемии. В отличие от врожденных форм при вторичном дефекте гуморального механизма иммунного ответа уровни иммуноглобулинов варьируют в зависимости от течения и выраженности основного процесса, их содержание может нормализоваться (без заместительной терапии иммуноглобулиновыми препаратами) в период ремиссии основного заболевания.
Руководствуясь данными экспертов ВОЗ, в качестве этиопатогенных факторов вторичной недостаточности клеточного иммунного ответа следует назвать:
1) воздействие физических и химических факторов:
- физических (ионизирующее излучение, СВЧ, высокая или низкая температура воздуха в аридных климатических зонах и др.);
- химических (иммуносупрессоры, химиотерапия, кортикостероиды, наркотики, гербициды, пестициды, техногенное загрязнение окружающей среды солями тяжелых металлов);
2) современный образ жизни человека (гиподинамия, избыток информации с развитием «информационной» болезни);
3) нарушение питания (дефицит эссенциальных микронутриентов в суточном водно-пищевом рационе – цинка, меди, железа, витаминов – ретинола, аскорбиновой кислоты, альфа-токоферола, фолиевой кислоты; белково-энергетическая недостаточность, истощение, кахексия, нарушение метаболизма, ожирение);
3) вирусные инфекции:
- острые – корь, краснуха, эпидемический паротит, ветряная оспа, грипп, гепатиты, герпес и др.;
- персистирующие – хронический гепатит В, подострый склерозирующий панэнцефалит, СПИД и др.;
- врожденные – цитомегалия, краснуха (TORCH-комплекс);
4) протозойные инвазии и гельминтозы (малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз, трихинеллез, аскаридоз и т.д.);
5) бактериальные инфекции (стафилококковая, пневмококковая, менингококковая, туберкулез и др.);
6) злокачественные образования, особенно лимфопролиферативные;
7) аутоиммунные заболевания;
- состояния, приводящие к потере иммунокомпетентных клеток (кровотечения, лимфорея);
- экзогенные и эндогенные интоксикации (отравления, тиреотоксикоз, декомпенсированный сахарный диабет);
- нарушение нейрогормональной регуляции (стрессовые воздействия – тяжелая травма, операции, физические, в т.ч. спортивные, перегрузки, психические травмы);
- естественные иммунодефициты – ранний детский возраст, геронтологический возраст, беременные (первая половина беременности).
Вторичные иммунодефициты бывают острые (обусловленные острым инфекционным заболеванием, травмой, интоксикацией, стрессом и др.) и хронические (развивающиеся на фоне хронических гнойно-воспалительных заболеваний, опухолей, хронических стрессов, иммуносупрессивной терапии, при проживании в регионах с неблагоприятными эколого-геохимическими условиями и т.д.). Острые иммунодефициты диагностируются на основе выявления отклонений в показателях иммунограммы — уменьшения числа Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+), снижения иммунорегуляторного индекса (CD4+/ CD8+). Они, как правило, транзиторные и постепенно купируются при благоприятном течении и адекватном этиопатогенетическом лечении основного заболевания с подключением общеизвестных, так называемых общеукрепляющих препаратов и средств (витаминов, адаптагенов, физиотерапевтических процедур и др.), а также энергометаболической терапии (вобэнзим, коэнзим Q10). Хронические иммунодефициты могут протекать в трех вариантах: 1) с клиническими и лабораторными признаками, 2) с клиническими признаками при отсутствии лабораторных отклонений, 3) с причинно-значимым фактором (например, проживание в условиях экологического неблагополучия), отсутствием клинических проявлений и наличием иммунологических расстройств. Чаще встречается первый тип. При втором типе, когда иммунодефицит проявляется лишь клинически, но не находят изменений в типичной иммунограмме, не исключается нарушение функционирования иммунной системы на более тонком уровне, не выявляющееся при рутинном исследовании. Формально нормальные значения показателей иммунного статуса, являющихся отражением индивидуального реагирования иммунной системы, могут быть «патологичными» для данного индивида, не способными обеспечить достаточно высокий уровень резистентности организма. Третий тип, обнаруживающий себя лишь иммунолабораторными признаками иммунодефицита, в сущности, является предболезнью, фактором риска заболеваний, сопряженных со вторичным иммунодефицитом – инфекционных, аутоиммунных, онкологических и т.д. Часто третий тип иммунодефицита сопровождается признаками синдрома хронической усталости.
Синдром хронической усталости и иммунной дисфункции (СХУ). Впервые описан А.Ллойдом и соавторами в 1984 г. и охарактеризован как хроническое утомление, испытываемое больным, которое не исчезает после отдыха и приводит со временем к значительному снижению работоспособности, как умственной, так и физической. Обнаружение выраженного дисбаланса иммунной системы у больных с СХУ явилось основанием трансформации названия заболевания в синдром хронической усталости и иммунной дисфункции [6]. СХУ регистрируется преимущественно в экологически неблагоприятных регионах с высоким уровнем загрязнения окружающей среды химически вредными веществами или с повышенным уровнем радиации. Эти факторы негативно влияют на состояние иммунной системы (в первую очередь, на клеточный механизм адаптивного иммунитета), что, видимо, поддерживает персистенцию латентных вирусов с поражением центральной нервной системы и активацию латентных вирусов (вируса герпеса, вируса Эпштейна–Барра). Начало клинических проявлений СХУ, как правило, связано с перенесенным простудным заболеванием, реже – эмоциональным стрессом. Симптоматика СХУ складывается из выраженной усталости, мышечной слабости, не проходящих после ночного сна, трудности засыпания, поверхностного сна с кошмарными сновидениями, периодически возникающих состояний депрессии. Для больных СХУ, особенно молодого возраста, типична чувствительность к респираторным вирусным инфекциям. Больные жалуются на боль и першение в горле (неэксудативный фарингит). У части больных отмечаются похудание, бледный цвет кожи, пониженный тургор. По мнению ряда исследователей, в патофизиологической основе СХУ лежат иммунологические нарушения. Действительно, у большинства больных находят уменьшение числа Т-клеток, снижение их пролиферативной активности, снижение функции NK-клеток, дисиммуноглобулинемию. Комплексное лечение больных СХУ включает назначение трициклических антидепрессантов, нестероидных противовоспалительных препаратов, иммуномодуляторов и адаптогенов под контролем иммунограммы.
Принципы коррекции иммунодефицитных состояний. Коррекция гуморальной недостаточности включает назначение заместительной иммунотерапии и стимуляторов антителопродукции. Заместительная иммунотерапия показана при снижении суммарной концентрации иммуноглобулинов ниже 5 г/л. Препараты иммуноглобулинов (сандоглобулин, октагам, интраглобин или нормальный иммуноглобулин человека для в/в введения) вводят в/в 2 раза в неделю в дозе 0,1-0,2 г/кг в месячной дозе до 1,2 г/кг. Стимуляторы антителопродукции показаны при агаммаглобулинемии по типу ОВИН: миелопид по 3 мг (0,3 % раствор 1 мл) в/м через день 6-8 инъекций, нуклеинат натрия – по 0,2 г 3 раза в день внутрь в течение 21 дня или деринат 1,5 % раствор 5 мл с промежутками в 2-3 дня 8-10 внутримышечных инъекций.
При поражении фагоцитарного звена применяют: полиоксидоний 0,006-0,012 г взрослым через день первые 5 инъекций, далее с интервалами в 2-3 дня, на курс 7-10 внутримышечных инъекций; ликопид 1 таблетка 1 раз в день под язык в течение 10 дней (таблетка для взрослых – по 0,01 г); деринат 0,25 % раствор – 2 капли в нос 3-4 раза в день в течение 10 дней.
При дефектах клеточного звена адаптивного иммунитета используют: 1) препараты тимусного происхождения (тималин 0,010-0,020 г в/м на ночь 7-10 инъекций; тимоген 0,01 %–1 мл в/м ежедневно – 3-10 инъекций; иммунофан 0,005 % – 1,0 мл п/к или в/м 5-7 инъекций через день или через 2-3 дня, на курс 8-10 инъекций); 2) интерфероновые препараты (интерферон человеческий лейкоцитарный 1 000 000 МЕ в/м 2 раза в неделю до 6 мес.; реаферон 3 000 000-5 000 000 МЕ в/м 2 раза в неделю от 4 недель до 6 мес.); 3) рекомбинантный аналог ИЛ-2 – ронколейкин 500 000-1 000 000 МЕ в/в капельно или п/к с интервалом 48-72 часа 3-5-10 инъекций; 4) стимуляторы эндогенного интерфероногенеза (амиксин 0,125 г – в первый день 2 таблетки после еды, затем через день по 1 таблетке; циклоферон – таблетки 0,15 г и раствор для инъекций 12,5 % — 2 мл, назначают по базовой схеме на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29 дни).
Источник