Кортизоловый тест при депрессии

ОБЛАСТНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ КАЗЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Лекарственные средства могут использоваться не только для лечения, но и для диагностики, обычно в виде однократного их введения и оценки реакции на них.

Барбамил-кофеиновое растормаживание раньше широко при­менялось у больных в состоянии ступора даже для того, чтобы их накормить, а также для выявления бредовых и галлюцинаторных переживаний, которые больной не раскрывал.

Внутривенно вводили от 2 до 8 мл (чаше 4—6 мл) 5% раствора барбамила и 1—2 мл 10% раствора кофеина (впрочем, барбамил без кофеина действовал так же). На несколько минут возникают эйфория, болтливость, желание поделиться своими мыслями. Однако при сильном и настойчивом желании скрыть свои переживания эта способность может сохраниться. После того, как барбамил в нашей стране был включен в список наркотиков, этот препарат следует использовать только по строгим показаниям.

Седуксеновый тест — внутривенное введение 20—40 мг седуксе­на (диазепам, реланиум) в виде 0,5% раствора — служит для выбо­ра эффективной терапии при депрессии. Если после вливания де­прессивные переживания на время исчезают, то показаны противотревожные средства (например, феназепам, амитриптилин), если же сохраняются, то более эффективен мелипрамин.

Дексаметазоновый тест служит для дифференциального диагноза эндогенных и реактивных депрессии. В норме прием дексаметазона через сутки вдвое снижает в крови уровень кортизола (или его метаболита — 11-оксикетостероида). При эндогенной ме­ланхолической депрессии подавление экскреции кортизола над­почечниками под действием дексаметазона не происходит или оно резко ослабевает. При реактивных и тревожных депрессиях результаты теста обычно существенно не отличаются от нормы.

Терапия ex juvantibus — «лечение на пробу», когда эффект от примененного лекарства подтверждает диагноз.

Например, при скрытых эндогенных депрессиях лечение ан­тидепрессантами вызывает заметное улучшение настроения, в то время как в отсутствие депрессии антидепрессанты таким дейст­вием не отличаются.

Режим Работы ОГКУЗ «БОКПНБ»:

Диспансерное отделение: Пн.-Пт. 8.00 — 18.00

Источник

PsyAndNeuro.ru

ГГН-ось и депрессия: кортикотропин-рилизинг гормон (Часть I)

О положительном дексаметазоновом тесте у пациентов с меланхолической депрессией, свидетельствующем о гиперактивации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси), известно ещё со студенческой скамьи. Более того, гиперактивация ГГН-оси является мощным биологическим коррелятом депрессии наряду с дисфункцией моноаминовых нейромедиаторных систем и считается одним из основных звеньев её патогенеза. Однако за последние несколько десятилетий знания учёных о том, как функционирует ГГН-ось значительно расширились. Теперь стало понятно, что помимо функционирования гипоталамуса, гипофиза и надпочечников, занимающих одно из центральных мест в патогенезе депрессии, в патологический процесс вовлечено куда большее количество областей головного мозга и его нейромедиаторных, а также нейропептидных систем. Такое «расширение» теории гиперактивации ГГН-оси при депрессии позволяет по-новому взглянуть на механизмы развития данного расстройства, а также найти новые специфические мишени для лекарственной терапии. Также стоит отметить, что гиперактивация ГГН-оси встречается только у 70% пациентов с данным расстройством, и не характерна для таких типов депрессии, как климактерическая, атипичная или сезонная, для которых свойственно, наоборот, уменьшение активности ГГН-оси.

Рис. 1 Функционирование ГГН-оси в норме

Стимул, вызвавший стрессор, достигает ГГН-ось из миндалевидного тела. В ответ на это в паравентрикулярном ядре гипоталамуса высвобождается вазопрессин и кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ) – главный регулятором ГГН-оси. Он состоит из 41 аминокислотного остатка, а его синтез регулируется геном CRF. Вместе с вазопрессином КРГ по системе портальных вен попадает в передние доли гипофиза и стимулирует продукцию прогормона проопиомеланокортина (ПОМК), который затем перерабатывается в аденокортикотропный гормон (АКТГ), опиоиды и меланокортин. АКТГ, в свою очередь, стимулирует высвобождение в пучковой зоне коркового вещества надпочечников глюкокортикоидов ( кортизола у людей и кортикостерона у мышей), которые в дальнейшем оказывают отрицательную обратную связь на гипофиз и гипоталамус посредством воздействия на минералкортикоидные (МР) и глюкокортикоидные рецепторы (ГР), из-за чего уменьшается степень активации ГГН-оси (Marni N. Silverman, 2012).

Несмотря на распространённое мнение, что главные проявления гиперактивации ГГН-оси связаны только лишь с гиперкортизолемией, появляется всё больше данных, что повышенный уровень кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ), являющимся главным регулятором ГГН-оси, обладает, куда большим негативным эффектом на функциональные системы головного мозга.

Эффекты, проявляемые КРГ, зависят от зон его синтеза и мест наибольшей концентрации его рецепторов. Так, помимо гипоталамуса, он выделяется также в нейронах миндалевидного тела, гиппокампа и голубого пятна. Данный нейропептид оказывает локальное нейромодулирующие воздействие на нейроны в течение нескольких секунд после высвобождения, действуя через два специфических рецептора КРГ 1 и 2 типов (КРГР1, КРГР2), которые широко распространены в различных отделах головного мозга. Стоит также отметить, что к семейству КРГ-нейропептидов, помимо самого КРГ, относятся ещё и урокортины (UCN 1, 2 3), которые также как и возопрессин, орексин и динорфин влияют на гомеостаз мозга.

В зависимости от дозы и времени воздействия КРГ на мишени различаются и его эффекты. Например, высвобождение КРГ в оптимальных дозах при остром стрессе в центральном ядре миндалевидного тела способствуют консолидации памяти, а в гиппокампе – увеличению пластичности синапсов. Однако при воздействии высоких доз КРГ в течение длительного времени происходит ухудшение функции гиппокампа, что проявляется повреждением нейронов и уменьшением числа синапсов.

Так, в течение всего эпизода меланхоличной депрессии у пациентов обнаруживается повышенный уровень КРГ в плазме и церебро-спинальной жидкости. В патологоанатомических исследованиях умерших людей, страдавших депрессией, найдены доказательства гиперактивности КРГ в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, корковых областях, ядрах моста и голубом пятне. В то же время, повышенный уровень КРГ у лиц с депрессией снижался после курса электросудорожной или антидепрессивной терапии.

Более того, у здоровых индивидов, в семьях которых высок генетический риск развития депрессии, результаты комбинированного ДЕКС/КРГ теста (DEX/CRH: dexamethasone-suppression/corticotropin-releasinghormone-stimulationtest), который сочетает супрессию дексаметазоном со стимуляцией КРГ, оказываются в промежутке между результатами пациентов с депрессией и контрольной группой здоровых добровольцев. Данные результаты указывают на то, что даже небольшие изменения в функционировании ГГН-оси имеют генетический бэкграунд, который с возрастом повышает риск развития депрессии или других опосредованных стрессом заболеваний. В другом исследовании показано, что у лиц с депрессией значительно повышена частота G-аллеля полиморфизма (rs242939) гена КРГР1 в сравнении с контрольной группой. В совокупности, эти наблюдения поддерживают концепцию того, что дисрегуляция ГГН-оси, которая проявляется в том числе повышенным уровнем КРГ, возможно, связана с генетической предрасположенностью и представляет фактор риска развития депрессии.

При депрессии также наблюдается снижение активности нейротрофических факторов. Это приводит к снижению синаптических связей в гиппокампе и префронтальной коре, что коррелирует с депрессивной симптоматикой. Обнаружено наличие тесной связи между нейротрофическими факторами, в частности нейротрофическим фактором мозга (BDNF), и КРГ, который модулирует их продукцию, выработку и активность.

Интересно и то, что изменения в рецепторном аппарате КРГ так же влияют на формирование определенных симптомокомплексов. Так, повторные воздействия стресса приводят к изменение соотношения КРГР1 и КРГР2 в сторону увеличения КРГР1в областях, связанных с депрессией. КРГР1 способен модулировать тревожное поведение и независимо от ГГН-оси, а его недостаток защищает человека от формирования негативных последствий стресса не зависимо от возраста. Это связано с тем, что КРГР1 контролируют глутаматергические, норадренолинергические и дофаминергические нейронные контуры, внося значимый вклад в проявления расстройств, связанных со стрессом.

Это подтверждают и обширные данные, свидетельствующие о том, что три основные нейромедиаторные системы (серотониновая, норадренолиновая и дофаминовая) тесно взаимодействуют и влияют на уровнь КРГ. Так, в голубом пятне (важнейшее ядро норадреналинергической системы в головном мозге), дорсальных ядрах шва (важнейшее ядро серотонинергической системы) и в вентральной области покрышки (важнейшее ядро мезокортиколимбической дофаминергической системы) обнаруживается высокий уровень экспрессии КРГР1 и КРГР2, а общий уровень экспрессии этих рецепторов и их соотношение – важный показатель индивидуальной переносимости стресса и риска развития депрессии.

Например, в дорсальном ядре шва КРГ имеет противоположные эффекты на серотонинергическую систему в зависимости от того на какие рецепторы (КРГР1 или КРГР2) он действует. Так, активация КРГР1 в этой области приводит к усилению ГАМК-ергических тормозящих воздействий на серотониновую систему, а активация КРГР2 оказывает, наоборот, потенцирующие действие.

Также доказано влияние КРГ на формирование ангедонии, которая характеризуется снижением активности в мезолимбических дофаминовых проекциях от вентральной области покрышки до прилежащего ядра (вентральный стриатум) и далее до коры головного мозг. КРГ в период острого стресса стимулирует выброс дофамина в прилежащем ядре, что является важным звеном системы «вознаграждения». Однако, после сильного острого стресса или при его длительном воздействии, КРГ не стимулирует выброс дофамина, что можно рассматривать как один из механизмов формирования ангедонии.

Дисбаланс в нейромедиаторных системах затрагивает и саму ГГН-ось, так как ацетилхолин, дофамин и норадреналин содействуют секреции КРГ в гипоталамусе, а серотонин, в свою очередь, ингибирует секрецию КРГ в гипоталамусе и АКТГ в гипофизе, что тоже вносит свой вклад в дисфункцию ГГН-оси.

Ещё одна важная особенность физиологии депрессии заключается в растормаживании REM-фазы сна (REM, Rapid Eye Movement с англ. «быстрое движение глаз»), которое специфично связывают с центральной активностью КРГ и снижением уровня соматотропин-рилизинг-гормона (СРГ), регулирующего медленноволновой сон. Так, в одном клиническом исследовании по оценке безопасности и переносимости антагонистов КРГР1 (R121919) проводились записи ЭЭГ во время сна до и после 28 дней лечения. По результатам оказалось, что большинство пациентов со значительными нарушениями REM-стадии сна показали улучшение симптомов депрессии между 50 и 90% по шкале Гамильтона для оценки депрессии, в то время как улучшение у пациентов с нормальными стадиями сна было стабильно ниже 50%.

Рис. 2 Нарушение сна при депрессии

Нарушение сна при депрессии характеризуется нарушением медленно-волнового сна и увеличением REM-фазы сна в результате дисбаланса между КРГ и СРГ (Steiger, 2003).

Обобщённые результаты позволяют предположить, что растормаживание REM-фазы сна вероятно, может рассматриваться как специфический показатель, отражающий центральную активность КРГ, с помощью которого возможно выделение пациентов с депрессией, у которых целесообразно проведение терапии антагонистами КРГР1, широко использующихся для терапии эндокринологических заболеваний.

Источник: Касьянов Е.Д., Мазо Г.Э. Функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при депрессии: актуальное состояние проблемы. // Журнал Психическое здоровье. – 2017. – №8. – С. 27 – 34.

Источник

PsyAndNeuro.ru

Биомаркеры тревожных расстройств

По сравнению с другими медицинскими дисциплинами, использование биомаркеров в психиатрии связано со специфическими проблемами, первой из которых является ограниченный доступ к центральной нервной системе пациентов. Это одна из причин, по которой исследования сосредоточены на периферических биомаркерах. Например, изучение спинномозговой жидкости улучшило понимание патофизиологии нарушений мозгового кровообращения. Однако, учитывая, что люмбальная пункция является инвазивным методом, и то, что состав ликвора неточно отражает нейрохимию клеток головного мозга, эта процедура редко используется в психиатрии.

Анализ крови потенциально является одним из наиболее перспективных методов определения периферических биомаркеров, благодаря своей доступности, а также по той причине, что несколько нейромедиаторов, нейропептидов и нейротрофических факторов транспортируются через гематоэнцефалический барьер и достигают периферического кровообращения.

Для настоящего обзора были отобраны исследования, касающиеся периферических биомаркеров генерализованного тревожного расстройства (ГТР), панического расстройства и социального тревожного расстройства (СТР), опубликованные до апреля 2020 г. на английском языке.

Уровни биомаркеров оцениваются в сравнении с контрольной группой здоровых людей: ↑ (повышенный), ↓ (пониженный).

Нейротрансмиттеры

• Обратный захват серотонина тромбоцитами – ↓
• Обратный захват серотонина лимфоцитами – без отклонений
• Концентрация серотонина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в богатой и бедной тромбоцитами плазме крови и в лимфоцитах – без отклонений
• Связывание альфа-2-адренорецепторов тромбоцитов – ↓
• Количество сайтов связывания бензодиазепинов в тромбоците – ↓
• Количество сайтов связывания бензодиазепинов в лимфоците – ↓
• Количество сайтов связывания бензодиазепинов после лечения бензодиазепинами – ↑

• Серотонин в плазме крови – ↓
• Концентрация серотонина в тромбоцитах – без отклонений
• Агрегация тромбоцитов в ответ на серотонин – ↓
• Захват серотонина тромбоцитами – противоречивые данные
• 5-гидроксииндолуксусная кислота в спинномозговой жидкости – без отклонений; ↓ у пациентов, отвечающих на лечение ТЦА; ↑ у женщин с депрессией и коморбидным паническим расстройством
• Скорость наполнения кровотока в яремной вене 5-гидроксииндолуксусной кислотой – ↑
• Антисеротониновые и серотониновые антиидиотипические антитела в плазме крови – ↑
• Дофамин в плазме крови – ↑
• Гормон роста в ответ на апоморфин – ↑
• Гомованилиновая кислота в спинномозговой жидкости – без отклонений
• Адреналин в плазме крови – ↑
• Агрегация тромбоцитов в ответ на норадреналин, плотность α-2-рецепторов в тромбоцитах и плотность β-рецепторов в лимфоцитах до и после лечения ТЦА – ↑
• Связывание тритированного клонидина – ↓
• Норадреналин в плазме крови (после хранения образца в холодильнике) – ↑
• Плотность α-2-рецепторов – ↑
• 3-метокси-4-гидрофенилгликоль у алкоголиков с паническим расстройством – ↑ по сравнению с алкоголиками без панического расстройства
• Чувствительность бензодиазепиновых рецепторов – ↑
• ГАМК-агонистичные 3-альфа нейростероиды – противоречивые данные
• Бензодиазепиновые рецепторы тромбоцитов – ↓

• Плотность 5-HT2 рецепторов тромбоцитов – без отклонений
• Пролактин в ответ на мета-хлорфенилпиперазин – без отклонений
• Кортизол в ответ на фенфлурамин – ↑
• Десенситизация D3 рецепторов после лечение СИОЗС – ↑

Нейропептиды

• Холецистокинин – Панические атаки, индуцированные пентагастрином – ↑
• Гипофизарный активирующий аденилатциклазу полипептид – ↓ у женщин
• Грелин – ↑ у детей
• Лептин – без отклонений

• Панические атаки, индуцированные холецистокинином-4 – ↑
• Холецистокинин-8 в спинномозговой жидкости – ↓
• Холецистокинин-8 в лимфоцитах – ↓
• Лептин в плазме крови – без отклонений
• Лептин в сыворотке крови – повышается вместе со степенью тяжести заболевания у женщин
• Предсердный натрийуретический пептид в плазме крови – ↓
• Предсердный натрийуретический пептид в плазме крови после панических атак, индуцированных лактатом – ↑
• Адипонектин – противоречивые данные
• Окситоцин – противоречивые данные

Гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковая ось

• Адренокортикотропный гормон в плазме крови – ↑
• Адренокортикотропный гормон в плазме крови (после стресс-теста) – без отклонений
• Кортизол в плазме крови – противоречивые данные
• Кортизол в плазме крови (после стресс-теста) – без отклонений
• Кортизол в плазме крови (после психотерапии, эсциталопрама) – ↓
• Кортизол в плазме крови (после лечения буспироном, алпразоламом или диазепамом) – тот же уровень, что и до лечения
• Кортизол в слюне – противоречивые данные
• Кортизол в слюне (после типичной стрессовой ситуации) – у мужчин медленнее снижается после стресса; у женщин повышается послестрессовая секреция
• Кортизол в волосах – ↓
• Соотношение слюнная альфа-амилаза/кортизол – ↑
• Соотношение слюнная альфа-амилаза/кортизол (после решения арифметических задач) – ↓
• Повышение слюнного кортизола после пробуждения – ↑ с коморбидной депрессией; ↓ у лиц старше 65 лет, болеющих длительное время
• Дегидроэпиандростерон в плазме крови – без отклонений
• Соотношение кортизол/дегидроэпиандростерон – без отклонений

• Кортизол в плазме крови – противоречивые данные
• Кортизол в плазме крови (ответ на кортиколиберин) – противоречивые данные
• Кортизол в плазме крови (после спонтанной панической атаки) – без отклонений
• Кортизол в плазме крови (после пребывании в ситуации, вызывающей страх) – без отклонений
• Кортизол в плазме крови (во время панической атаки, индуцированной лактатом) – противоречивые данные
• Кортизол в плазме крови (после панической атаки, индуцированной йохимбином) – ↑
• Кортизол в плазме крови (ответ на кофеин или мета-Хлорфенилпиперазин) – без отклонений
• Свободный кортизол в моче – противоречивые данные
• Кортизол в слюне (во время спонтанной панической атаки) – выше, чем после панической атаки
• Адренокортикотропный гормон в плазме крови – ↑
• Адренокортикотропный гормон в плазме крови (ответ на кортиколиберин) – противоречивые данные
• Адренокортикотропный гормон в плазме крови (после пребывании в ситуации, вызывающей страх) – без отклонений
• Адренокортикотропный гормон в плазме крови (во время панической атаки, индуцированной лактатом) – без отклонений

• Свободный кортизол в моче – без отклонений
• Кортизол в слюне – без отклонений
• Кортизол в слюне (после Трирского социального стресс-теста) – без отклонений
• Кортизол в слюне (после дексаметазона) – без отклонений
• Кортизол в слюне (после внутривенного введения циталопрама, холецистокинина-4 или мета-хлорфенилпиперазина) – без отклонений
• Кортизол в слюне (после фенфлурамина или мета-хлорфенилпиперазина) – ↑
• Кортизол в слюне (после стресс-теста) – ↑
• Повышение слюнного кортизола после пробуждения – ↑ при коморбидной депрессии; ↑ у детей
• Кортизол в плазме крови – без отклонений
• Кортизол в плазме крови (после Трирского социального стресс-теста) – без отклонений; ↑ при коморбидной депрессии
• Соотношение слюнная альфа-амилаза/кортизол – ↑
• Соотношение слюнная альфа-амилаза/кортизол (после Трирского социального стресс-теста) – без отклонений
• Соотношение слюнная альфа-амилаза/кортизол (после электрической стимуляции) – ↑
• Соотношение слюнная альфа-амилаза/кортизол (после дексаметазона) – ↑
• Соотношение слюнная альфа-амилаза/кортизол (после публичного выступления) – ↑
• Кортизол в волосах (после Трирского социального стресс-теста) – без отклонений
• Адренокортикотропный гормон в плазме крови (после Трирского социального стресс-теста) – без отклонений; ↑ при коморбидной депрессии

Нейротропные факторы

• Нейротрофический фактор мозга – противоречивые данные
• Фактор роста нейронов – без отклонений
• Нейртурин – ↓

• Нейротрофический фактор мозга – противоречивые данные
• Фактор роста нейронов – без отклонений
• Нейртурин – ↑

• Нейротрофический фактор мозга – без отклонений; ↓ у женщин
• Нейртурин – ↑

Иммунная система

• C-реактивный белок, INF-γ, TNF-α, IL-1, IL-1α, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, MCP-1, SDF-1, CM-CSF – ↑
• Индекс окислительного стресса – ↑
• Нитрооксидативный стресс – ↑
• Супероксиддисмутаза и каталаза – противоречивые данные
• Параоксоназа-1 – противоречивые данные
• Свободные сульфгидрильные группы – ↓
• Гидроперекиси липидов – ↑
• Липид-ассоциированная антиоксидантная защита и липопротеины высокой плотности – ↓
• Малондиальдегид – ↑
• Мочевая кислота – ↑

• Пролиферативный ответ лимфоцитов на фитогемагглютинин и IL-2 – ↓
• IL-6, IL-1β, IL-5 – ↑
• IL-6 после психосоциального стресс-теста – повышается вместе со степенью тяжести заболевания
• IL-10 – ↑
• C3a, C5a, C5b – ↓
• Лектин, связывающий маннозу, и маннан-связывающий лектин-ассоциированной сериновой протеазы-2 – ↓
• Субпопуляции лимфоцитов – без отклонений
• Пропорция CD3+, CD4+, CD8+ T-лимфоцитов после лечения СИОЗС – ↑
• Пропорция B-лимфоцитов после лечения СИОЗС – ↓
• Количество CD19+ B-лимфоцитов – ↓
• Количество клеток CD4+ – ↓
• Аденозиндезаминаза и дипептидилпептидаза-4 – ↑

• С-реактивный белок и IL-6 – ↓ у женщин

Заключение

Несмотря на многообещающие результаты, в большинстве публикаций приводятся единичные результаты, иногда противоречивые, невоспроизводимые и плохо применимые в клинической практике. Бесспорно, эти исследования существенно расширили представления о нейробиологических механизмах тревожных расстройствах, но ни одна дисфункция конкретного нейромедиатора или нейропептида не может считаться основной причиной тревожных расстройств, и следовательно, не может быть выбрана в качестве диагностического биомаркера.

Это может быть связано с ограниченным объемом выборки в большинстве исследований в данной области и влиянием некоторых клинических переменных (пол, возраст, сопутствующее лечение, коморбидные заболевания и степень клинической тяжести), а также методологией исследования. Кроме того, в некоторых случаях биомаркер актуален сразу для нескольких психических расстройств (например, нейротрофический фактор мозга при депрессии и ОКР, окситоцин при депрессии и шизофрении), что указывает на континуальность симптоматики психических болезней и общность генетических предпосылок и патологических механизмов.

Автор перевода: Филиппов Д.С.

Источник: Vismara M, Girone N, Cirnigliaro G, Fasciana F, Vanzetto S et al. Peripheral Biomarkers in DSM-5 Anxiety Disorders: An Updated Overview. Brain Sciences. 2020; 10(8):564

Источник