«Депрессивные гены» подвергают сомнению
Почти два десятка известных «депрессивных генов» оказались связаны с депрессией не более, чем любые другие.
Для депрессии, как и для других психоневрологических расстройств, активно ищут генетические причины. Действительно, депрессивные расстройства повторяются в семьях – то есть, очевидно, передаются по наследству. С другой стороны, наша психика во многом обусловлена молекулярно-клеточными процессами в мозге – появлением и исчезновением межнейронных синапсов, повышением и уменьшением уровня нейромедиаторов, которые помогают нервному импульсу перескочить через синапс, и т. д. Но синапсы, нейромедиаторы и прочее зависит опять же от генов.
В качестве одного из самых известных «депрессивных генов» можно вспомнить 5-HTTLPR. Строго говоря, это не ген, а регуляторная область перед геном SLC6A4. А вот SLC6A4 кодирует белок, захватывающий серотонин из синаптической щели и возвращающий его обратно в нейрон-передатчик. Серотонин используют нейронные цепи, обслуживающие хорошее настроение и радостные эмоции (хотя его роль этим не ограничивается). Соответственно, белки и их гены, которые управляют уровнем серотонина, будут влиять на силу радостных эмоций.
Нейромедиатор, который не был использован, поглощает нейрон-передатчик. Но может быть так, что белок, который этим занимается, окажется слишком старательным и будет возвращать обратно слишком много серотонина, так что на радость его, грубо говоря, просто не останется. То, каким будет белок, зависит от вышеупомянутой регуляторной области перед геном SLC6A4. Соответственно, можно предположить, что человек, у которого из-за определённого варианта 5-HTTLPR получится слишком старательный транспортёр серотонина, будет особенно предрасположен к депрессии.
Однако по мере того, как исследователи описывали разные гены, связанные с депрессией, по их поводу возникало всё больше сомнений. Так, два года назад сотрудники Вашингтонского университета в Сент-Луисе писали в Molecular Psychiatry, что связь 5-HTTLPR с депрессией может быть сильно преувеличена. А на днях в American Journal of Psychiatry вышла статья сотрудников Колорадского университета в Боулдере, проанализировавших 18 депрессивных генов, каждому из которых было посвящено не менее десяти научных работ. Среди них был и вышеупомянутый SLC6A4 (чью депрессивность, кстати говоря, изучают уже около двадцати лет), и ген BDNF, кодирующий белок под названием нейротрофический фактор мозга. От BDNF зависит рост нейронов и уровень дофамина – ещё одного нейромедиатора, связанного с чувством счастья и удовольствия.
За годы совершенствования методов, позволяющих читать ДНК, появились огромные банки данных, содержащие генетические сведения о десятках и сотнях тысячах людей. Из нескольких таких банков авторы работы взяли сведения о 620 000 людей, чтобы понять, как связаны с депрессией известные «депрессивные гены», взятые поодиночке или порознь. Оказалось, что все они связаны с депрессией не более, чем любые другие гены. То есть исследования, в которых говорилось о том, что тот или иной ген связан с высокой вероятностью депрессии, сообщали на самом деле ложноположительные результаты. И происходило так во многом из-за того, что в прошлых работах часто оперировали небольшой статистикой.
Но это не значит, что у депрессии нет генетических причин. Просто её генетический портрет в действительности на самом деле намного сложнее. Скорее всего, со стороны генома в депрессию вносят вклад очень, очень много генов, однако если рассматривать их в индивидуальном порядке, то мы обнаружим, что по отдельности их роль очень и очень невелика. (Одно из косвенных свидетельств в пользу такой точки зрения – то, что во время депрессии активность многих генов в женском и мужском мозге изменяется противоположным образом.) Возможно, именно большие генетические данные помогут охватить всю мозаику «депрессивных генов» – и помогут, наконец, понять, как эффективно бороться с депрессией с учётом её особенностей у разных пациентов.
Источник
От каких генов зависит депрессия
Один из самых известных «депрессивных» генов оказался совсем не «депрессивным».
В 2003 году в журнале Science вышла статья о том, как связаны межу собой депрессия, окружающий стресс и один из серотониновых генов. Как мы знаем, нейроны передают друг другу импульсы через особый контакт, называемый синапсом. Нейрон-передатчик высвобождает в синаптическую щель молекулы нейромедиатора, который действует на нейрон-приемник, и в результате на клетке-приемнике возникает импульс, распространяющийся дальше по нейронной цепи.
Понятно, что эффективность передачи сигнала зависит от того, много или мало нейромедиатора было задействовано, быстро ли он расщепляется и т. д. Кроме того, избыток нейромедиатора обычно забирает себе нейрон-передатчик с помощью специальных транспортных белков. Ген, о котором шла речь в статье 2003 года – это знаменитый 5-HTTLPR, он как раз кодирует белок, захватывающий серотонин из синаптической щели и возвращающий его обратно в нейрон-передатчик. (Его можно назвать «серотониновым геном», только обязательно нужно помнить, что такими же серотониновыми генами имеют право называться и те, которые контролируют его синтез, утилизацию и т. д.)
Серотонин работает в разных мозговых структурах, в том числе и в тех, которые, как считается, отвечают за эмоциональное состояние. Депрессию часто связывают с недостатком серотонина, а причиной такой недостачи может быть, например, то, что транспортный белок, который захватывает его обратно, работает слишком активно.
Статья, где депрессию увязывали с мутациями в 5-HTTLPR, стала исключительно популярной: с момента публикации ее процитировали более 4000 раз, вслед за ней вышло еще около ста работ по той же теме. В результате получилась следующая модель: из-за ненормальной активности гена человек не мог справиться с психологическим стрессом и впадал в депрессию. Антидепрессанты, которые получили общее название «ингибиторы обратного захвата серотонина», во многих случаях работали очень хорошо, что опять же говорило в пользу связи между геном 5-HTTLPR и депрессией.
И вот сейчас в Molecular Psychiatry выходит статья, в которой исследователи из Вашингтонского университета в Сент-Луисе сообщают, что связь эта, мягко говоря, преувеличена. Авторы работы проанализировали данные, полученные от более чем 40 000 человек, которые с того самого 2003 года участвовали в разнообразных «депрессивных» исследованиях. И более мощная статистика показала, что влияние стресса на вероятность депрессии не зависит от гена 5-HTTLPR.
На самом деле, нельзя сказать, что все это время с гипотезой о «5-HTTLPR –депрессии» все было так уж гладко: если у кого-то такая связь подтверждалась, то в других случаях ее никак не удавалось увидеть; да и ингибиторы обратного захвата серотонина действовали отнюдь не во всех случаях. Так что вернее было бы говорить, что с 2003 года тут имела место непрерывная дискуссия, так что желание специалистов перепроверить пресловутую связь на большем статистическом материале вполне понятно. Стоит, однако, подчеркнуть, что полученные результаты вовсе не означают, будто стресс, генетика и депрессия никак не связаны – они связаны, просто как-то иначе, а вот как именно, это еще предстоит выяснить.
Что же до тех случаев, когда срабатывают ингибиторы обратного захвата серотонина, то, несмотря на название, про них не всегда понятно, как именно они действуют. Например, несколько лет назад в Translational Psychiatry была опубликована статья, в которой говорилось, что один из таких ингибиторов под названием пароксетин стимулирует работу четырнадцати генов, ни один из которых не имеет отношения к метаболизму серотонина. Зато среди них есть много таких, которые отвечают за развитие нейронов и формирование синапсов.
Иными словами, получается, что эффект антидепрессантов этого класса происходит не столько от их способности напрямую поддерживать высокий уровень серотонина, сколько от того, что они побуждают нейроны образовывать новые соединения. А два года назад мы рассказывали о другом исследовании, авторы которого пришли к выводу, что антидепрессантные свойства пароксетина обусловлены его способностью вмешиваться в эпигенетическую регуляцию активности генов.
Источник
PsyAndNeuro.ru
Генетика депрессии: фенотипический парадокс
Депрессия имеет полигенную природу, а её наследуемость, по данным близнецовых исследований, составляет 37%. В новом исследовании, опубликованном в Nature Communications, проводился полногеномный поиск ассоциаций (GWAS, англ. Genome-Wide Association Studies) среди 322580 участников Биобанка Великобритании. В результате анализа было обнаружено 17 локусов, связанных с развитием депрессивных состояний. Однако в данной работе также был сделан очень важный вывод, который точно отразится на методологии будущих генетических исследований: с точки зрения генетики нет разницы как набираются участники исследования – или врачами с помощью критериев международной классификации болезней (МКБ), или с помощью опроса (обычно, из одного вопроса), где пациенты сами сообщают о наличии у них депрессии.
Получается, психиатры со всеми своими феноменологическими классификациями уже не нужны? Или же гетерогенность и перекрытие психических расстройств настолько велико, что современные генетические методики пока ещё неспособны проанализировать полученные данные?
Предыдущие GWAS-исследования определяли фенотип депрессии с помощью разных способов: от сообщения самим пациентом о наличии в его жизни периода пониженного настроения до установления клинического диагноза депрессивного расстройства врачом согласно критериям МКБ. Определение различных фенотипов депрессии редко доступны в рамках крупных исследований, однако Биобанк Великобритаии является заметным исключением.
Когорта данного Биобанка активно фенотипируется, что позволило набрать выборку 3-мя способами: сообщение самим пациентом об обращении в прошлом за помощью по поводу “депрессии, стресса или тревоги” (термин “расширенная депрессия”); сообщение самим пациентом о депрессивных симптомах (термин “вероятное депрессивное расстройство”) и депрессивное расстройство, поставленное согласно критериям МКБ-9 и МКБ-10 (термин “МКБ-закодированное депрессивное расстройство”). Как отмечают сами авторы, расширенный фенотип депрессии, вероятно, будет включать в себя ряд личностных и других психических расстройств, в то время как “вероятное депрессивное расстройство” и “МКБ-закодированное депрессивное расстройство” потенциально предлагают более надежные определения депрессии.
Учёные обнаружили 17 (см. Рис. 1) независимых локусов, значительно ассоциированных с 3-мя фенотипами депрессии (14 из них с «расширенной депрессией», 2 с «вероятным депрессивным расстройством» и 1 с «МКБ-закодированным депрессивным расстройством”). На этом авторы нового исследования не остановились: они сопоставили свои данные с другим GWAS-исследованием компании 23andMe, проведённым Hyde et al. насчитывающим 75607 лиц, сообщивших о наличии у них депрессивного расстройства. Мета-анализ опять продемонстрировал значительную связь всех 17 локусов с депрессией, причём 14 из них были новыми находками.
Рис. 1 Независимые варианты GWAS-исследования значительно связанные с «расширенной депрессией», с «вероятным депрессивным расстройством» и с «МКБ-закодированным депрессивным расстройством”.
Были найдены сильные положительные генетические корреляции между 3-мя фенотипами депрессии Биобанка Великобритании и мега-анализом депрессивных расстройств, установленных с помощью клинических критериев. Интересно то, что самая высокая генетическая корреляции с клинически подтверждёнными случаями депрессивных расстройств была характерна для фенотипа «расширенной депрессии». Кроме того, «расширенная депрессия» генетически коррелировала и с другими психическими расстройствами, такими как шизофрения, биполярное аффективное расстройство и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), причём эти результаты согласуются с данными, представленными Рабочей Группой Консорциума Психиатрической Геномики.
Авторы исследования также отдельно выделили гены, которые представляют потенциальный интерес для изучения депрессивных состояний. К ним относится регулятор нейронального роста 1 (NEGR1), метаботропный глутаматный рецептор 5 (GRM5), ионотропный глутаматный рецептор каинатного типа субъединицы 3 (GRIK3), а также трансмембранный протеин 106 B (TMEM106B). Ряд других найденных генов (SORCS3, DRD2, CABP1) участвуют в функционировании возбуждающих нейромедиаторов, постсинаптической передачи и функционировании дендритов, что даёт возможность предположить их вклад в развитие депрессивных состояний за счёт дисбаланса возбуждения и торможения в головном мозге.
Каждый из 3-х фенотипов депрессии Биобанка Великобритании имел свои ограничения. Однако, опираясь на данные Hyde et al., авторы данного исследования обнаружили, что фенотип «расширенной депрессии» (когда пациент сам заявляет об обращении за помощью по поводу депрессии) генетически значительно коррелировал с данными, полученными из когорт с клинически подтверждённой депрессией. Поэтому анализ больших когорт с «расширенной депрессией», по-видимому, дает большую силу для обнаружения генетических эффектов, чем более мелкие исследования с более надежным клиническим фенотипом.
Источник
Гены и депрессия
Многие люди ошибочно принимают депрессию за простое чувство грусти или колебания настроения. Депрессия характеризуется мрачным и пессимистическим настроением, потерей интереса, нарушением сна, изменением аппетита и веса, длящимися, в среднем, от 6 до 8 месяцев. Исследования связывают депрессию с генетической предрасположенностью.
Депрессия – довольно распространённое состояние психического здоровья. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) утверждает, что депрессия затрагивает около 300 миллионов человек во всём мире. Это самое распространённое заболевание и главная причина пассивного поведения во всём мире. Депрессия влияет на то, как человек себя чувствует, о чём он думает и как действует. Пациентам с депрессией может быть трудно выполнять повседневные дела: есть, спать или работать.
Исследования связывают депрессию с генетической предрасположенностью.
Многие люди ошибочно принимают депрессию за простое чувство грусти или колебания настроения. Депрессия характеризуется мрачным и пессимистическим настроением, потерей интереса, нарушением сна, изменением аппетита и веса, длящимися, в среднем, от 6 до 8 месяцев.
Длительная депрессия может привести к самоубийству. Ежегодно около 800 000 человек с депрессией совершают самоубийство, что делает её второй ведущей причиной смерти среди людей в возрасте от 15 до 29 лет.
Что вызывает депрессию?
Невозможно назвать одну точную причину депрессии. Это состояние вызвано сочетанием различных факторов, таких как: биологические изменения уровня нейромедиаторов, окружающая среда, генетика, а также психологические и социальные факторы.
Некоторые факторы могут увеличить риск развития депрессии. К ним относятся поворотные жизненные события или детская травма. Другие факторы включают генетические факторы, злоупотребление наркотиками, травмы головы и хронические заболевания.
Роль генов в депрессии
Исследование Эдинбургского университета показало, что гены играют важную роль в депрессии. Ученые выявили по меньшей мере 80 генов, связанных с депрессией. В обновлённом исследовании учёные выявили уже 102 генных варианта и 269 генов, связанных с депрессией.
Учёные собрали и изучили данные двух миллионов человек в 20 странах. Генетические вариации влияют на нервные связи в тех частях мозга, которые контролируют личность и принятие решений. Чем больше вариаций, тем выше риск развития депрессии.
Роль полиморфизмов в генах, связанных с нейротрансмиссией серотонина, норадреналина и дофамина, таких как варианты генов-переносчиков серотонина, которые ингибируют обратный захват серотонина, приводя к недостаточности моноаминов в мозге и, таким образом, предрасполагая к депрессии.
Другое объяснение — вариации в генах, которые регулируют функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГПА), которая активируется, например, при стрессе. Чрезмерная активация ГПА может способствовать депрессии у некоторых людей.
Другая возможность — полиморфизм генов, регулирующих развитие нервной системы, приводящий к уменьшению количества нейронов в мозге взрослого человека.
Воспалительные состояния в организме вызывают высвобождение определённых противовоспалительных цитокинов для компенсации, которые могут воздействовать на мозг, вызывая депрессию. Гены, регулирующие эти цитокины, могут быть вовлечены в возникновение этого состояния.
Гены, регулирующие циркадный ритм, являются ещё одной потенциальной причиной генетической предрасположенности к депрессии, поскольку они мешают нормальному сну и другим функциям организма, зависящим от циркадного кардиостимулятора. Другие гены также изучаются, и некоторые считают, что депрессия встречается в широком спектре тяжести, причем различные формы являются лишь различными подтипами одного и того же заболевания.
Однако депрессия не имеет четкой схемы наследования в семьях. У некоторых людей, у которых есть родственники с диагнозом первой степени депрессии, риск развития заболевания может быть в два-три раза выше. Но в некоторых случаях у людей с членами семьи, страдающими депрессией, никогда не развивается это расстройство, в то время как у тех, у кого нет семейного анамнеза, может развиться это состояние.
Каковы признаки и симптомы депрессии?
Депрессия — это серьёзное заболевание. Признаки и симптомы депрессии включают чувство бесполезности, беспомощности и вины, пессимизм, усталость, трудности с концентрацией внимания, принятием решений и запоминанием деталей, раздражительность, потерю аппетита или переедание.
Другие симптомы включают беспокойство, бессонницу или слишком много сна, различные боли (головная боль и судороги), которые не проходят, постоянное чувство грусти, чувство “пустоты”, беспокойство, проблемы с пищеварением и суицидальные мысли.
Источник