Возможности оценки и коррекции хирургического стресс-ответа при операциях высокой травматичности
П. А. Любошевский 1 , А. М.Овечкин 2
1 ГБОУ ВПО «Ярославский государственный медицинский университет» МЗ РФ, 150 000, Ярославль;
2 ГБОУ ВПО «Первый московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» МЗ РФ, 119 991, Москва
В обзоре рассмотрены основные патофизиологические моменты и клинические последствия хирургического стресс-ответа. Проведен анализ существующих способов его коррекции, в том числе оценена роль различных методик обезболивания. Особое внимание уделено стресс-лимитирующему эффекту нейроаксиальной анестезии и анальгезии с рассмотрением механизмов этого эффекта и путей его усиления.
Ключевые слова: хирургический стресс-ответ, нейроаксиальная анестезия и анальгезия.
В последние годы сложилось представление о том, что травматичные хирургические вмешательства сопровождаются недопустимо высокой частотой осложнений и летальностью [1]. В качестве основной причины послеоперационных осложнений рассматривается хирургический стресс-ответ – комплекс изменений нейроэндокринного, метаболического и воспалительного характера, развивающийся в результате хирургической травмы [2]. При высокой травматичности оперативного вмешательства эти изменения, первоначально имеющие компенсаторно-приспособительный характер, становятся избыточными, приобретая, таким образом, четко очерченную патологическую направленность. Хирургический стресс-ответ становится основной причиной периоперационной дисфункции различных органов и систем (боль, катаболизм, нарушения иммунитета и гемостаза, дисфункция легких, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы), что диктует необходимость поиска подходов к его коррекции [3, 4]. Выраженность и длительность хирургического стресс-ответа определяются в первую очередь травматичностью вмешательства. В связи с этим особую значимость проблема приобретает при онкологических операциях [5, 6]. Наиболее травматичными являются открытые абдоминальные операции, в первую очередь на органах верхнего этажа брюшной полости [7]. Именно при них ограничение выраженности хирургического стресс-ответа становится одной из ведущих задач анестезии и послеоперационной интенсивной терапии [8].
Современные методы общей анестезии обладают лишь минимальным стресс-лимитирующим эффектом, в лучшем случае распространяющимся только на интраоперационный период [9], в то время как изменения гомеостаза сохраняются в течение нескольких дней и даже недель после операции. Осознание патологической сущности хирургического стресс-ответа побудило к применению в периоперационном периоде целого ряда подходов и средств, направленных на коррекцию его отдельных компонентов [4, 8]. Однако более оправданным с точки зрения патофизиологии представляется повышение адекватности анестезиологической защиты, в частности за счет применения методов нейроаксиальной анестезии и анальгезии, которые позволяют превентивно блокировать как афферентные импульсы из области операции, так и эфферентную симпатическую импульсацию к операционной ране, надпочечникам и печени [3], действуя таким образом на начальные этапы формирования стресс-ответа. Благодаря этому достигается наиболее мощный стресс-лимитирующий эффект; причем превентивный характер действия регионарной анестезии обеспечивает ограничение всех компонентов хирургического стресс-ответа.
Вместе с тем наличие непосредственной связи между болевым синдромом, хирургическим стресс-ответом и послеоперационными осложнениями до настоящего времени остается предметом дискуссий [4]. Также не до конца ясны механизмы и значимость влияния методик анестезии и анальгезии на хирургический стресс-ответ и риск послеоперационных осложнений [10, 11].
Настоящий обзор посвящен современному состоянию проблемы оценки и коррекции основных компонентов хирургического стресс-ответа при высокотравматичных операциях.
Характеристика хирургического стресс-ответа
Современные представления о хирургическом стресс-ответе сложились в конце XX в. [2, 12]. Под ним понимают совокупность изменений эндокринного, метаболического и воспалительного характера, развивающихся в организме в ответ на хирургическое вмешательство (см. табл.).
Структура хирургического стресс-ответа [2]
| Активация симпатической нервной системы |
| Эндокринный стресс-ответ Секреция гормонов гипофиза |
| Иммунологические и гематологические изменения Продукция цитокинов |
Основным фактором, определяющим выраженность хирургического стресс-ответа является травматичность оперативного вмешательства [13–15]. Исследования патофизиологии хирургического стресс-ответа привели к выводу, что изменения гомеостаза, имеющие изначально защитно-приспособительный характер и направленные на мобилизацию компенсаторных резервов организма и локализацию повреждения, при избыточной выраженности (связанной с чрезмерной хирургической травмой) приобретают патологическую направленность и становятся причиной послеоперационной дисфункции различных органов и систем. Боль, катаболизм, повышение потребности миокарда в кислороде, нарушения микроциркуляции, респираторная дисфункция, парез желудочно-кишечного тракта, гемостазиологические нарушения могут являться причиной осложнений и замедления послеоперационной реабилитации в целом [3, 8, 16], что определяет необходимость поиска возможностей коррекции хирургического стресс-ответа.
Нейроэндокринная реакция на хирургическое вмешательство
Нейроэндокринные изменения, индуцированные хирургической травмой, проявляются в первую очередь активацией гипоталамо-гипофизарной и симпатической нервной системы. Афферентные импульсы, исходящие из операционной раны и достигающие гипоталамуса, являются основной причиной эндокринных изменений, сопровождающих любое оперативное вмешательство [8]. Их значение продемонстрировано классическими экспериментами с деафферентацией области операции, а также существенно меньшей выраженностью нейроэндокринного ответа у больных с перенесенной ранее спинальной травмой выше уровня сегментарной иннервации операционного поля [17]. В результате активации гипоталамических структур повышается выработка рилизинг-факторов, ведущих к усилению секреции гормонов передней (адренокортикотропный, соматотропный гормоны, пролактин) и задней (вазопрессин) долей гипофиза [18]. Гипоталамическая активация симпатической нервной системы приводит к повышению секреции адреналина мозговым слоем надпочечников и высвобождению норадреналина из пресинаптических нервных окончаний. Концентрация циркулирующих катехоламинов существенно зависит от травматичности оперативного вмешательства [15]. Повышение симпатической активности сопровождается, в первую очередь, изменениями гемодинамики (артериальная гипертензия, тахикардия), которые повышают потребность миокарда в кислороде и могут вызывать его ишемию [3]. Кроме того, симпатическая стимуляция и/или циркулирующие катехоламины оказывают влияние на функцию практически всех висцеральных органов (в первую очередь печени, поджелудочной железы, почек) и способствуют развитию метаболических нарушений [19].
Повышение секреции гормонов гипофиза приводит к изменению гормональной активности желез – «мишеней»; наибольшее значение в развитии хирургического стресс-ответа имеют изменения функции коры надпочечников, поджелудочной и щитовидной желез.
При повышении концентрации адренокортикотропного гормона возрастает секреция кортизола, что отмечается уже с момента начала операции. Степень повышения концентрации кортизола также находится в зависимости от тяжести хирургической травмы [14]. Особенностью периоперационного хирургического стресс-ответа является существенно большее повышение уровня кортизола в сравнении со стимуляцией экзогенным адренокортикотропным гормоном в отсутствие хирургической травмы [20]. За счет α-адренергического ингибирования активности β-клеток поджелудочной железы снижается секреция инсулина; не менее важным механизмом является формирование инсулинорезистентности, которая рассматривается как один из маркеров хирургического стресса [21]. Уровень гормонов щитовидной железы в послеоперационном периоде обычно несколько снижается, что, вероятно, связано с действием катехоламинов и кортизола [2].
Метаболические последствия нейроэндокринных изменений
Нейроэндокринные изменения, сопровождающие оперативное вмешательство, приводят к значительным изменениям метаболизма.
В результате сочетанного действия катехоламинов, кортизола, глюкагона и снижения секреции инсулина во время и после операции снижается утилизация глюкозы периферическими тканями, активизируется глюконеогенез и гликогенолиз. Вследствие этого развивается гипергликемия, выраженность и длительность которой находится в зависимости от травматичности и длительности оперативного вмешательства [22, 23]. Гликемический ответ является одним из наиболее длительных по времени; даже при отсутствии осложнений продолжительность послеоперационных нарушений обмена углеводов может достигать 20 сут после рутинных вмешательств [24].
Именно уровень гликемии – наиболее изученное в плане влияния на риск осложнений (а также наиболее легко определяемое на практике) проявление метаболического ответа. На настоящий момент не вызывает сомнений неблагоприятное влияние гипергликемии на результаты лечения. Повышение концентрации глюкозы в крови ассоциируется с почти 10-кратным повышением летальности пациентов многопрофильного стационара [25]. Послеоперационная гипергликемия является независимым фактором риска развития серьезных осложнений и летального исхода у кардиохирургических пациентов [26, 27]. Следует подчеркнуть, что в упомянутых исследованиях речь идет именно о впервые возникшей гипергликемии, в то время как у пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом уровень гипергликемии не связан столь отчетливо с развитием осложнений и результатами лечения.
Не до конца ясно, насколько корректно экстраполирование данных, полученных у кардиохирургических больных, на популяцию пациентов общехирургического профиля. Однако большинством авторов рекомендуется мониторинг уровня глюкозы после любых оперативных вмешательств и при необходимости проведение его коррекции с помощью инсулина для поддержания уровня глюкозы не выше 10 ммоль/л [28–30]. Заметим, что проведение инсулинотерапии сопряжено с риском развития гипогликемии и требует тщательного лабораторного мониторинга (а соответственно, повышает затраты на лечение).
Под влиянием «стрессовых» гормонов в послеоперационном периоде развивается катаболизм белков, аминокислоты используются в синтезе глюкозы, жирных кислот и белков острой фазы. Логично предположить, что повышение распада протеинов будет иметь следствием снижение иммунитета и неспецифической резистентности организма, нарушение процессов регенерации раны, мышечную слабость с риском продленной вентиляции легких и неэффективности кашля и замедлением активизации пациентов в целом [4]. Однако, несмотря на кажущуюся очевидность, данные о прямом влиянии периоперационного белкового катаболизма на частоту осложнений и результаты хирургического лечения не подтверждены современными исследованиями. Возможным объяснением этому может быть то, что при критических состояниях катаболизм затрагивает в основном белки скелетной мускулатуры, а не висцеральные протеины [31].
Кортизол, катехоламины и соматотропный гормон вызывают также мобилизацию триглицеридов, при этом глицерол используется как субстрат для глюконеогенеза в печени, а свободные жирные кислоты используются в качестве источника энергии в печени и скелетных мышцах, расходуются для синтеза кетоновых тел или реэтерифицируются, в результате чего плазменная концентрация глицерола и жирных кислот обычно остается неизменной [2].
Типичной реакцией водно-электролитного обмена на хирургическую травму является задержка воды и натрия, направленная на поддержание объема циркулирующей крови. Это происходит за счет повышения секреции вазопрессина задней долей гипофиза и симпатической активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [32]. Клиническая значимость изменений водно-электролитного обмена остается изученной недостаточно, как и оптимальная стратегия периоперационной инфузионной терапии. В последнее время появляется все больше работ, свидетельствующих о том, что гипергидратация при крупных оперативных вмешательствах сопровождается повышением риска послеоперационных осложнений, в первую очередь хирургических, сердечно-сосудистых и респираторных [8, 33], однако данные на этот счет до настоящего времени остаются противоречивыми [34].
Воспалительный (иммунный) компонент стресс-ответа
Любая травма сопровождается развитием локального воспаления, имеющего целью ограничение и ликвидацию необратимо поврежденных тканей и являющегося основой процесса восстановления [35, 36]. При этом в области повреждения возникают вазодилатация, повышение сосудистой проницаемости с экссудацией плазмы, скопление и/или активация клеток, участвующих в воспалительном процессе, связанном с повышением образования интерлейкинов, липидных медиаторов воспаления и нейропептидов [37].
При массивном повреждении тканей, которое, в частности, происходит при высокотравматичных хирургических операциях, локальная активация лейкоцитов, фибробластов, клеток эндотелия и тромбоцитов может приводить к массивному высвобождению биологически активных веществ с формированием реакции острой фазы [38], которая проявляется нейтрофильным лейкоцитозом, лихорадкой, снижением сывороточной концентрации железа и цинка и усилением синтеза в печени острофазных белков – С-реактивного белка, фибриногена и α-2 макроглобулина.
Массивное высвобождение медиаторов воспаления (среди которых наибольшее значение имеют интерлейкины – 1 и 6 и туморнекротический фактор), активация иммунокомпетентных клеток приводят при травматичных оперативных вмешательствах к развитию синдрома системной воспалительной реакции, следствием которого может являться формирование полиорганной недостаточности [39]. Выраженность системной воспалительной реакции напрямую зависит от травматичности хирургического вмешательства [13]. Повышение уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов может являться предиктором развития гнойно-септических осложнений в послеоперационном периоде [40] и неблагоприятного исхода при существующей инфекции [41].
С другой стороны, компенсаторная противовоспалительная реакция, влекущая за собой депрессию иммунитета, также может приводить к повышению риска инфекционных осложнений [42] и летальности больных с имеющейся инфекцией [43]. В последнее время появляется все больше как экспериментальных, так и клинических данных о том, что системные воспалительные и иммунологические изменения, связанные с хирургическим вмешательством и стресс-ответом, могут способствовать повышению риска продолженного роста и метастазирования злокачественных новообразований [44, 45].
Следует подчеркнуть, что в отличие от нейроэндокринных и метаболических изменений рутинная клиническая оценка, а тем более коррекция, воспалительных и иммунологических нарушений представляет собой значительную сложность.
Существуют непростые взаимосвязи между нейроэндокринным, метаболическим и воспалительным ответом на хирургическую травму. Имеются данные о способности симпатических нейронов синтезировать интерлейкин-6 и отвечать на него [46]. В настоящее время активно изучается участие цитокинов в различных этапах формирования и проведения ноцицептивной импульсации [47]. Кортикотропин-рилизинг фактор, вырабатываемый гипоталамусом, непосредственно усиливает высвобождение провоспалительных медиаторов моноцитами, в то время как опосредованно через повышение секреции кортизола – тормозит его [48]. Начальные звенья воспалительного каскада – интерлейкины-1, 6 и туморнекротический фактор – повышают секрецию адренокортикотропного гормона, в то время как глюкокортикоиды тормозят продукцию интерлейкина-6 моноцитами, но в то же время усиливают острофазную реакцию печени на интерлейкин-6 за счет повышения экспрессии рецепторов [38].
Системная воспалительная реакция закономерно сопровождается развитием катаболизма [49]. Повышение плазменной концентрации провоспалительных медиаторов – туморнекротического фактора и интерлейкина-6 – может являться одной из причин гипергликемии, вероятно, за счет повышения уровня глюкагона [50] и развития инсулинорезистентности [51]. С другой стороны, продемонстрировано противовоспалительное действие инсулина [52] и значительное повышение уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов на фоне искусственно вызванной гипергликемии [53].
Известна также тесная взаимосвязь между цитокинами и медиаторами боли, такими как субстанция Р и брадикинин, что имеет прямое отношение к механизмам формирования как острого [54], так и хронического [55] болевого синдрома. Цитокины непосредственно участвуют в формировании ноцицептивных реакций, обеспечивая связь между глиальными клетками и нейронами. Провоспалительные цитокины могут участвовать в формировании гиперальгезии и аллодинии на уровне задних рогов спинного мозга, в то время как на супраспинальном уровне они активируют антиноцицептивную систему. Наконец, нейтрофилы и лимфоциты имеют опиоидные рецепторы и сами способны вырабатывать опиоиды [56].
Таким образом, высокотравматичные хирургические вмешательства сопровождаются выраженными нейроэндокринными, метаболическими и воспалительными изменениями, составляющими хирургический стресс-ответ. В клинической практике охарактеризовать эти изменения как нормальные (компенсаторно-приспособительные) или избыточные (патологические) представляется возможным далеко не всегда. Некоторые компоненты хирургического стресс-ответа имеют доказанную клиническими исследованиями связь с развитием послеоперационных осложнений, для некоторых – эта связь очевидна лишь на уровне патофизиологических предпосылок. Однако необходимость ограничения хирургического стресс-ответа, в особенности при операциях высокой травматичности, на сегодняшний день сомнений не вызывает.
Возможности коррекции хирургического стресс-ответа
Учитывая зависимость интенсивности хирургического стресс-ответа от травматичности операции [13, 22, 23, 57], наиболее очевидным подходом к его ограничению является снижение инвазивности хирургических вмешательств. В частности, при эндоскопических операциях в сравнении с вмешательствами, выполнявшимися лапаротомным доступом, продемонстрировано значительное ограничение нарушений углеводного обмена [58]. Однако подход, ориентированный на снижение травматичности операции, далеко не всегда возможен, в особенности в хирургии злокачественных новообразований [5].
Предпринимаются попытки воздействия на хирургический стресс-ответ с помощью методов, непосредственно не связанных с анестезией.
Ограничению катаболической реакции может способствовать предотвращение гипотермии в периоперационном периоде, что потенциально должно сопровождаться снижением риска геморрагических, кардиальных, инфекционных осложнений и сокращением сроков госпитализации [8].
Продемонстрировано, что контроль гликемии с помощью инсулина и глюкозо-калиевой смеси позволяет ограничить выраженность системной воспалительной реакции (снизить концентрации провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка, сывороточного амилоида А) при операциях аорто-коронарного шунтирования [59]. Имеются данные о нормализации иммунологических показателей, подавлении катаболизма белков, снижении частоты инфекционных осложнений и сокращении сроков госпитализации за счет активизации периоперационной нутритивной поддержки [60–62]. Особенное значение придается раннему началу энтерального питания, предпочтительно с повышенным содержанием аргинина, глицина [63] и глутамина [64–66].
Использование в периоперационном периоде β-адреноблокаторов за счет ограничения симпатической активации оказывает антикатаболический эффект [67] и может снижать частоту кардиальных осложнений [68]. Изучается также использование с целью ограничения катаболизма соматотропного гормона и анаболических стероидов [8]. Блокаторы гистаминовых рецепторов 2-го типа уменьшают индуцированный интерлейкином-6 синтез С-реактивного белка в печени и могут способствовать снижению частоты инфекционных осложнений в абдоминальной хирургии [69]. Производные ксантина (пентоксифиллин) способны тормозить синтез фактора некроза опухолей за счет торможения экспрессии генов, что может сопровождаться снижением числа осложнений в торакальной хирургии [70]. В последнее время большое внимание уделяется периоперационному использованию статинов, которое может ограничивать участие эндотелия в воспалительной реакции и способствовать снижению частоты кардиальных осложнений при несердечных операциях [71]. Даже глюкокортикоиды, являющиеся стандартным маркером выраженности хирургического стресс-ответа, рассматриваются как средство ограничения воспалительной реакции и повышения адекватности обезболивания; имеются данные о снижении частоты послеоперационных осложнений при их применении (при относительно малотравматичных лапароскопических операциях) [72]. Имеются данные об ограничении системной воспалительной реакции у акушерских пациенток с преэклампсией на фоне использования во время операции глюкокортикоидов, пентоксифиллина и нейропептида даларгина [73].
Однако все вышеперечисленные подходы оказывают лишь узконаправленное влияние на отдельные компоненты хирургического стресс-ответа; с позиций комплексного и превентивного воздействия на него больший интерес представляет повышение эффективности анестезиологической защиты во время и после операции.
Существуют достаточно многочисленные данные о способности наркотических анальгетиков ограничивать выраженность эндокринно-метаболического компонента стресс-ответа. Более 50 лет назад установлено ограничивающее действие морфина на выделение адренокортикотропного гормона (как при стрессе, так и в обычных условиях) при сохранении нормальной реакции на экзогенное введение адренокортикотропного гормона [74]. Липофильные наркотические анальгетики (фентанил и его производные, не зарегистрированные в России) оказывают влияние на эндокринно-метаболические изменения только при операциях средней травматичности и только в высоких, не применяющихся в практике, дозах. Так, введение фентанила во время операции в дозе 50 мкг/кг ограничивало секрецию соматотропного гормона, адренокортикотропного гормона и гипергликемию при операциях на органах нижнего этажа брюшной полости [75]. При операциях на органах верхнего этажа брюшной полости даже средней травматичности (открытая холецистэктомия) малоэффективно введение и более высоких доз фентанила – до 100 мкг/кг [76]. Большинство исследователей сходятся во мнении, что влияние наркотических анальгетиков на эндокринные изменения весьма кратковременно и ограничивается временем их введения [9]. Вполне очевидно, что столь высокие дозы наркотических анальгетиков не могут использоваться в послеоперационном периоде, а следовательно, ограничение хирургического стресс-ответа за счет них представляет лишь теоретический интерес. Данные о влиянии наркотических анальгетиков на воспалительный компонент стресс-ответа противоречивы. В некоторых работах показано кратковременное и клинически незначимое ограничение уровня провоспалительных цитокинов при введении высоких доз липофильных наркотических анальгетиков [77], в то время как в других исследованиях подобных эффектов не отмечено [78].
Среди внутривенных анестетиков наиболее выраженным стресс-лимитирующим эффектом обладает пропофол, механизм этого связывают с ограничением высвобождения катехоламинов в мозговом слое надпочечников [79]. Ингаляционные галогенсодержащие анестетики обладают минимальным стресс-лимитирующим действием [80]. Продемонстрировано отчетливое действие ксенона на воспалительный компонент хирургического стресс-ответа [81].
Важно подчеркнуть еще раз, что стресс-лимитирующий эффект анестетиков (пропофола), как и системно вводимых наркотических анальгетиков, сохраняется только во время их введения, а уже в раннем послеоперационном периоде эндокринная и метаболическая реакция на операцию может резко усиливаться [9].
Использование бензодиазепинов ограничивает повышение концентрации кортизола более существенно [82], что, возможно, связано с иным механизмом действия – кроме уровня гипоталамогипофизарной системы, не исключается прямое подавление синтеза глюкокортикоидов [83].
Применение клонидина способно ограничивать симпатоадреналовую активность и секрецию АКТГ, что сопровождается снижением потерь азота [84]. С другой стороны, действие клонидина на β-клетки поджелудочной железы может усугублять «стрессовую» гипергликемию за счет снижения секреции инсулина [85].
Таким образом, препараты, применяемые при общей анестезии и системном послеоперационном обезболивании, обладают малозначительным влиянием на нейроэндокринный и метаболический компоненты хирургического стресс-ответа. Их лимитирующее влияние на воспалительную реакцию минимально; более того, имеются данные об иммуносупрессивном эффекте липофильных наркотических анальгетиков и ингаляционных анестетиков, следствием которого могут являться повышение риска инфекционных осложнений и метастазирования злокачественных новообразований [6, 86].
Интересна также роль в модуляции хирургического стресс-ответа нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибирующих синтез эйкозаноидов – еще одной группы периферических медиаторов боли и воспаления [87]. Эти препараты оказывают выраженное лимитирующее действие на воспалительный и в меньшей степени на нейроэндокринный и метаболический компоненты хирургического стресс-ответа [88]. В сочетании с выраженным анальгетическим действием НПВП и минимальным риском побочных эффектов, это дает основания к их широкому применению в современных схемах послеоперационного обезболивания, а также для упреждающей анальгезии [89].
Роль регионарной анестезии/анальгезии в коррекции хирургического стресс-ответа
Наиболее отчетливым лимитирующим действием на хирургический стресс-ответ обладает регионарная анестезия и анальгезия.
Продленная эпидуральная анальгезия наряду с улучшением качества послеоперационного обезболивания позволяет добиться наиболее отчетливого лимитирующего влияния на все основные компоненты хирургического стресс-ответа. Продемонстрировано, что нейроаксиальная анестезия/анальгезия в абдоминальной хирургии значимо ограничивает рост концентрации кортизола в плазме [90], а также экскрецию с мочой катехоламинов и выраженность процессов перекисного окисления липидов как при гинекологических [91], так и при более травматичных верхнеабдоминальных вмешательствах [92]. Так, при гастрэктомии отмечено значительное ограничение выброса кортизола и катехоламинов при эпидуральной анестезии лидокаином по сравнению с системным или эпидуральным использованием фентанила [93]. При радикальной эзофагэктомии из торакоабдоминального доступа также продемонстрировано значимое снижение уровня катехоламинов и выраженности нарушений иммунного статуса под влиянием продленной эпидуральной анальгезии [94], хотя уровни кортизола и цитокинов не отличались от контроля (общая анестезия с послеоперационным обезболиванием морфином внутривенно).
Убедительно продемонстрирована высокая эффективность эпидуральной анестезии и анальгезии в ограничении нарушений метаболизма углеводов и белков [95–97]. Эпидуральная анальгезия в послеоперационном периоде обеспечивает лучшее усвоение поступающих энергетических субстратов и ограничение катаболизма белков [98], а также может способствовать преодолению инсулинорезистентности [99].
Нарушения иммунитета и выброс провоспалительных цитокинов также выражены значительно меньше при эпидуральной анестезии и анальгезии по сравнению с системным использованием наркотических анальгетиков [100–102]. В абдоминальной хирургии отмечено более благоприятное влияние на цитокиновый статус спинальной и, в особенности, эпидуральной анестезии в сравнении с тотальной внутривенной [103].
Вместе с тем эффективность регионарной анестезии и анальгезии в отношении ограничения хирургического стресс-ответа существенно зависит от целого ряда факторов (связанных как с самой методикой, так и с особенностями хирургической операции), которые заслуживают более детального рассмотрения.
Особенности и механизмы стресс-лимитирующего эффекта регионарной анестезии
В первую очередь следует отметить в целом более высокую эффективность в отношении действия на хирургический стресс-ответ нейроаксиальных блокад по сравнению с периферическими. Лишь паравертебральная анестезия и анальгезия может быть сравнима с эпидуральной не только по анальгетическому эффекту, но и по действию на хирургический стресс-ответ [104–106]. Объяснением этому может являться то, что при паравертебральной анестезии и анальгезии так же, как и при эпидуральной, достигается блокада не только афферентной, но и эфферентной симпатической импульсации. В качестве дополнительного преимущества метода рассматривается меньшая выраженность гемодинамических нарушений [107], обусловленная односторонним характером блокады. С другой стороны, теоретически именно вследствие односторонней блокады стресс-лимитирующий эффект паравертебральной анестезии может быть менее выраженным, поскольку полнота симпатической деэфферентации печени и надпочечников достигается в меньшей степени, чем при эпидуральной анестезии. Периферические блокады, применяемые в абдоминальной хирургии, в частности интраплевральная анестезия, блокада поперечного пространства живота, инфильтрация послеоперационной раны, позволяют в ряде ситуаций получить неплохой анальгетический эффект [108–112]. В то же время их стресс-лимитирующее действие выражено существенно меньше [113]. В связи с этим при высокотравматичных абдоминальных операциях они рассматриваются как альтернатива нейроаксиальным методикам лишь при наличии противопоказаний к последним [114].
Еще одним вопросом, интересным с точки зрения механизмов стресс-лимитирующего действия регионарной анестезии, является анализ эффективности эпидурального введения наркотических анальгетиков. Механизм их действия до настоящего времени остается не вполне ясным. Полагают, что при болюсном введении липофильные наркотические анальгетики действуют на спинальном уровне, в то время как при длительной эпидуральной инфузии – на супраспинальном [115]. В то же время в условиях общей анестезии и в комбинации с эпидуральным введением местного анестетика сегментарные эффекты начинают преобладать и при инфузионном способе введения [116, 117]. Так или иначе, вводимые эпидурально наркотические анальгетики действуют более избирательно, чем местные анестетики (в основном на уровне задних рогов спинного мозга), блокируя только афферентную стимуляцию [118]. С одной стороны, это может рассматриваться как некоторое преимущество, поскольку отсутствие симпатического блока при эпидуральной анестезии наркотическими анальгетиками практически полностью исключает развитие артериальной гипотензии [119]. С другой стороны, несмотря на хороший анальгетический эффект, регионарная анальгезия наркотическими анальгетиками оказывает минимальное действие на эндокринно-метаболический [93, 97] и воспалительный ответ [120], что и объясняется отсутствием симпатической блокады.
В конце прошлого века стресс-лимитирующее действие регионарной анестезии непосредственно связывалось с ее наиболее очевидным преимуществом – повышением адекватности послеоперационного обезболивания [1, 102]. В большинстве крупных исследований не дифференцировалась роль интраоперационной анестезии и послеоперационной анальгезии во влиянии на хирургический стресс-ответ и частоту осложнений. Вместе с тем, работы последних лет свидетельствуют о том, что основная роль в ограничении хирургического стресс-ответа принадлежит именно интраоперационной регионарной анестезии [121]. Начало эпидурального введения местного анестетика лишь после операции не сопровождается значимым ограничением хирургического стресс-ответа, хотя и обеспечивает повышение качества обезболивания в сравнении с системной анальгезией [122]. Не обнаруживается значимых корреляций между интенсивностью послеоперационного болевого синдрома и показателями, характеризующими хирургический стресс-ответ [123]. Продемонстрировано ограничение существующей системной воспалительной реакции под действием эпидуральной инфузии местного анестетика и в отсутствие болевых ощущений (в предоперационном периоде) [124].
Именно интраоперационная эпидуральная анестезия (в отличие от послеоперационной анальгезии) предотвращает иммунную дисфункцию и снижает риск метастазирования злокачественных новообразований [6]. С точки зрения патофизиологии хирургического стресс-ответа это выглядит достаточно логичным, поскольку именно во время операции происходит повреждение тканей и запуск хирургического стресс-ответа. В качестве одного из возможных механизмов ограничения воспалительных и иммунологических изменений под действием регионарной анестезии рассматривается уменьшение интраоперационных доз ингаляционных анестетиков и наркотических анальгетиков, имеющих иммуносупрессивные свойства [6, 86]. Очевидно, что послеоперационная анальгезия не имеет к этому никакого отношения. Наличие отчетливого стресс-лимитирующего эффекта спинальной анестезии, по длительности намного превышающего время действия самой анестезии [96, 125, 126], также свидетельствует в пользу большей значимости интраоперационной регионарной анестезии в сравнении с послеоперационным обезболиванием.
Наиболее отчетливое влияние на эндокринный и метаболический компоненты хирургического стресс-ответа эпидуральная анестезия оказывает при операциях на органах нижнего этажа брюшной полости. Классическими работами продемонстрировано, что обширный эпидуральный блок местными анестетиками эффективно подавляет нейроэндокринный и метаболический ответ при операциях на нижнем этаже брюшной полости [127], в то время как при операциях на верхнем этаже ограничивается только гликемический ответ при минимальном влиянии на уровень «стрессовых» гормонов [128]. При ортопедических операциях, сопровождающихся умеренно выраженным хирургическим стресс-ответом, эпидуральная анестезия способна полностью предотвратить повышение уровня глюкозы, кортизола и адреналина [129].
Полагают, что одним из факторов, определяющих меньший стресс-лимитирующий эффект грудной эпидуральной анестезии по сравнению с поясничной, является использование меньших доз местного анестетика, не способных обеспечить блок требуемой интенсивности и протяженности [130], однако можно предположить, что здесь может играть роль и различие в травматичности оперативных вмешательств. Для максимального подавления стресс-ответа при высокотравматичных операциях на органах верхнего этажа брюшной полости требуется полная блокада соматической чувствительной (включая афференты диафрагмального нерва) стимуляции, симпатических и парасимпатических афферентов в сочетании с блокадой симпатических эфферентов, иннервирующих печень и надпочечники [2, 130]. Очевидно, что ни один из видов регионарной анестезии не способен обеспечить столь полную блокаду. При эзофагэктомии (операции, являющейся «эталоном» травматичности) предпринимались попытки экстремального расширения распространенности эпидурального блока (от уровня С3 до L2) с использованием двух катетеров, которые, однако, не привели к существенному усилению стресс-лимитирующего эффекта по сравнению со стандартной методикой эпидуральной анестезии [94]. Авторы пришли к заключению, что при операциях подобного рода выраженность хирургического стресс-ответа определяется в первую очередь сверхмассивным повреждением тканей, вследствие чего даже полная нейрональная блокада оказывается неспособной ограничивать его в достаточной степени.
Определенную роль в стресс-лимитирующем действии регионарной анестезии может играть создание при продленной анестезии минимальной плазменной концентрации местного анестетика. Механизм данного эффекта местных анестетиков до конца не установлен, однако предположительно связан с селективным ингибированием протеина Gq, участвующего в процессах воспаления и гемостаза [131]. Рядом экспериментальных и клинических работ продемонстрирован органопротективный эффект местных анестетиков при различных моделях повреждения: остром инфаркте миокарда, остром повреждении легких, постишемической энцефалопатии, воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта и др. [132]. Продемонстрировано также, что системное (внутривенное) введение местного анестетика при абдоминальных операциях вызывает значимое ограничение болевого синдрома и цитокинового ответа, хотя и в меньшей степени, чем эпидуральная блокада [133]. Имеются данные, что внутривенное введение местного анестетика также способно наравне с эпидуральной анальгезией ускорять послеоперационное восстановление моторики желудочно-кишечного тракта [134].
Вместе с тем отчетливым стресс-лимитирующим действием обладает и спинальная анестезия [96, 125, 135], при которой создание сколько-нибудь значимой концентрации местного анестетика в плазме представляется маловероятным. При операциях на органах нижнего этажа брюшной полости продленная спинальная анальгезия обеспечивает даже более отчетливое подавление хирургического стресс-ответа по сравнению с эпидуральной [136]; авторы полагают, что это связано с большей интенсивностью («плотностью») регионарной блокады. В связи с этим, можно предположить, что системное действие местного анестетика является не единственным и, вероятно, не основным механизмом стресс-лимитирующего эффекта регионарной анестезии/анальгезии.
Еще одним потенциальным механизмом лимитирующего действия регионарной анестезии на послеоперационные нарушения гомеостаза является ускорение восстановления функции желудочно-кишечного тракта [133], что создает предпосылки для раннего начала энтерального питания. Имеются убедительные данные о безопасности раннего (с первых суток после операции) энтерального питания в абдоминальной хирургии и его позитивном влиянии на показатели кислородного и нутритивного статуса [137]. Продемонстрирована его способность снижать частоту послеоперационных осложнений, хотя и без влияния на летальность и сроки госпитализации [138].
Заключение
Развитие хирургического стресс-ответа при операциях высокой травматичности находится в непосредственной связи с клинически значимыми и требующими коррекции нарушениями гомеостаза, а также с возникновением серьезных осложнений, связанных с изменениями нейроэндокринного статуса, метаболизма и иммунитета.
Несмотря на существование множества подходов к коррекции отдельных звеньев хирургического стресс-ответа, наиболее перспективной возможностью его комплексного ограничения является использование нейроаксиальной анестезии и анальгезии.
Наиболее значимым механизмом стресс-лимитирующего эффекта регионарной анестезии представляется адекватная блокада афферентной и симпатической эфферентной импульсации, достигаемая в максимальной степени при продленной эпидуральной анестезии/анальгезии местными анестетиками. Важнейшими факторами, определяющими выраженность этого эффекта, являются интенсивность («плотность») интраоперационной блокады и распространение ее на грудные сегменты спинного мозга.
В то же время вопрос об оптимальной степени ограничения хирургического стресс-ответа, а соответственно, и о критериях адекватности стресс-лимитирующего эффекта анестезии, остается открытым.
Источник