- Гептрал от депрессии врачи
- Меню сайта
- Гептрал® (адеметионин) — гепатопротектор и антидепрессант
- Гептрал ® (адеметионин)
- Гепатопротектор
- Механизмы действия
- Супернутриент
- Доказательное досье
- Антидепрессант
- Механизмы действия
- Фармако-ЭЭГ-профиль
- Доказательное досье
- Метаанализ AHRQ 2002 г.
- Клинические руководства
- Новые РКИ
- Гепатопротектор и антидепрессант
- Заключение и перспективы
Гептрал от депрессии врачи
Меню сайта
  Научный симпозиум по гептралу
Препарат, помогающий от меланхолии
Меланхолия в переводе с греческого — «черная желчь»; про человека злобного, ворчливого и привередливого говорят — «желчный тип», один из устойчивых признаков печеночного заболевания — депрессия и острое нежелание что-либо делать (см., например, труд J. K. Jerome «Three Men in a Boat», ch. 3 — о связи заболеваний печени с настроением человека). Иными словами, уже вполне давно известно, что проблемы с печенью существенно сказываются на настроении и характере человека. Так что в принципе неудивительно, что выпускаемый немецкой компанией Knoll препарат гептрал (действующее вещество — адеметионин), научный симпозиум по которому прошел на минувшей неделе в Москве, применяется для лечения как печеночных патологий, так и психических расстройств, прежде всего депрессий. На симпозиуме побывал специальный корреспондент Ъ МИХАИЛ Ъ-КИРЦЕР.
Печень относится к числу жизненно важных органов, однако в отличие от большинства других жизненно важных органов (сердца или легких, например) ее роль в организме многообразна. Это и пищеварительная железа, ферменты которой — желчные кислоты, образующие желчь, — участвуют в переваривании и усвоении жиров; печень активно включена и в процесс обмена веществ в организме — синтезирует ряд белков крови, некоторые факторы свертываемости крови, накапливает питательные вещества, переводя их в компактную и энергетически емкую форму, а также осуществляет и обратный процесс, освобождая питательные резервы для использования их при повышенных нагрузках; в печени также депонируются некоторые витамины; ну и еще одна, может быть самая важная роль печени — она нейтрализует токсические вещества, попавшие в организм человека. Система кровообращения печени устроена уникально: в нее притекает и артериальная (по печеночной артерии), и венозная (по воротной вене) кровь; иными словами, какое бы из ядовитых веществ и где бы ни попало в человеческий организм, оно не минует печени и будет там обезврежено. И еще одна замечательная способность печени: это один из немногих органов в человеческом теле, который способен к регенерации. То есть вовремя начатое лечение позволяет добиться почти полной реабилитации даже весьма больного человека.
Заболевания печени, главное из которых — вирусный гепатит (на него приходится две трети всех печеночных патологий — подробней о гепатите см. рубрику «Медицина и фармакология» трехнедельной давности), связаны с повреждением печеночных клеток (гепатоцитов), продуцентов желчи. Агентами, негативно воздействующим на гепатоциты, могут быть и экзогенные отравляющие вещества (заметим, что отравлением в медицинской практике называется, в числе прочего, и употребление в значительных количествах алкоголя), и лекарственные препараты, и продукты метаболизма самого человеческого организма, и продукты жизнедеятельности вирусов и других микроорганизмов, относящихся как к патогенной, так и к непатогенной флоре. Повреждение гепатоцитов и другие изменения в печени приводят к нарушению синтеза, секреции или транспорта желчи, что ведет к биохимическим, патофизиологическим, патологоанатомическим и, наконец, к клиническим изменениям, описываемым клиническим термином холестаз. Клинически холестаз проявляется как накопление в крови веществ, которые в обычных условиях выводятся из печени током желчи — желчные кислоты, билирубин, ферменты. Холестаз сам по себе нередко приводит к повреждению гепатоцитов, и таким образом порочный круг болезни замыкается.
В биологическом смысле повреждение гепатоцита — это прежде всего нарушение функции его мембраны, снижение ее вязкости. Это, в свою очередь, ведет к изменению электрохимического градиента мембраны, что негативно сказывается на транспорте желчных кислот. Конечный результат — ток желчи замедляется, и можно говорить о возникновении холестаза.
Суть действия препарата гептрала состоит в том, что действующее вещество этого лекарства — адеметионин — повышает вязкость мембран гепатоцитов, постепенно возвращая внутриклеточную ситуацию к норме. Тут следует отметить, что адеметионин производится и самой печенью, но при нарушениях ее жизнедеятельности фермент, отвечающий за синтез адеметионина (он так и называется — адеметионинсинтетаза), инактивируется. Понятно, что экзогенный адеметионин в таких случаях просто необходим.
Лечение холестаза — далеко не единственное место применения гептрала. Он применим и в случаях острых или хронических отравлений, еще не повлекших за собой возникновения холестаза. Объясняется это тем, что синтез и метаболизм глутатиона — одного из наиболее важных детоксицирующих внутриклеточных агентов в печени — довольно тесно связан с адеметионином. Дефицит глутатиона ведет к снижению защищенности клеток печени, а возникает такой дефицит в случае значительной токсической нагрузки на печень. Своевременный прием гептрала позволяет синтезировать дополнительные количества глутатиона и таким образом поддержать работу печени по инактивации токсинов.
Участвует гептрал и в выведении токсинов — другой метаболит адеметионина, таурин, повышает растворимость инактивированных токсинов в желчи, что способствует более быстрому выведению их из организма.
Адеметионин играет не только антигепатотоксическую, но и антинейротоксическую роль, поскольку в защите нервных клеток от токсических веществ главное значение имеют все те же глутатион и таурин.
Гептрал, как предполагают исследователи, положительно влияет и на процесс регенерации печеночной ткани. Показано, что еще одно адеметионин-зависимое вещество — путресцин — стимулирует рост гепатоцитов, например, после удаления части печени. Позитивно сказывается адеметионин и на регенерации нервных клеток аксонов.
Изменение вязкости клеточных мембран при болезненных состояниях характерно не только для гепатоцитов, но и для нервных клеток. И хотя механизм положительного действия гептрала на состояние людей, находящихся в состоянии депрессии или больных некоторыми заболеваниями центральной нервной системы, не выяснен окончательно, несомненно, нормализация деятельности мембран играет здесь далеко не последнюю роль.
И напоследок несколько подробнее о том, как влияет применение адеметионина на состояние здоровья злоупотребляющих алкоголем. Отметим, что главным образом отравляет организм пьяницы не сам этанол, а продукт его разложения, ацетальдегид. Это вещество весьма химически активно, а потому легко реагирует с белками и липидами, образуя с ними устойчивые и отнюдь не безразличные для организма комплексы. В нейтрализации ацетальдегида ключевую роль играет уже известный глутатион, запасы которого, естественно, отнюдь не беспредельны. Прием гептрала может уменьшить истощение активного глутатиона, в то же время снижая токсичность алкоголя. Таким образом, гептрал облегчает состояние человека, страдающего утренним похмельем. Есть также данные, что гептрал положительно действует на человека, испытывающего так называемые ломки — физические страдания, возникающие у опиоманов при прекращении приема наркотика.
Отмечен также определенный положительный эффект от приема гептрала у больных лейкозами и лучевой болезнью. По данным производителя, гептрал не оказывает никаких побочных воздействий.
Цены у производителя: упаковка 5 ампул — $20; упаковка 10 таблеток — $10.
Источник
Гептрал® (адеметионин) — гепатопротектор и антидепрессант
Гептрал ® (адеметионин)
Гептрал ® (Heptral ® ) — препарат компании «Абботт Лабораториз С.А.» (Abbott Lab.), содержит в качестве активного вещества адеметионина 1,4-бутандисульфонат. Выпускается в форме таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, и лиофилизированного порошка (во флаконах) для приготовления раствора для внутривенных (в/в) или внутримышечных (в/м) инъекций. Одна таблетка и один флакон содержат 760 мг адеметионина 1,4-бутандисульфоната, что соответствует 400 мг адеметионина (Компендиум 2011 — лекарственные препараты, 2011). Согласно унифицированной анатомо-терапевтической и химической классификации лекарственных средств — классификационной системе АТС (Anatomical Therapeutic Chemical classification system) — адеметионин относится к аминокислотам и их производным группы А «Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм»; код препарата A16A A02 (Компендиум 2011 — лекарственные препараты, 2011). Гептрал ® — единственный лекарственный препарат адеметионина, зарегистрированный в настоящее время в Украине. Он показан для применения при хроническом гепатите, внутрипеченочном холестазе (в том числе у беременных), циррозе печени, печеночной энцефалопатии, депрессивных синдромах, абстинентном синдроме (Компендиум 2011 — лекарственные препараты, 2011). Адеметионин (син.: S-аденозил-L-метионин, сульфоаденозил-L-метионин, S-аденозилметионин; англ.: S-adenosyl-L-methionine/SAMe, S-adenosylmethionine, S-adenosyl-methionine, ademetionine) — производное серосодержащей незаменимой (эссенциальной) аминокислоты метионина и аденозинтрифосфата (АТФ) (рисунок). 
Незаменимость метионина для животных и человека обусловлена прежде всего его уникальным свойством донатора лабильных метильных групп. Однако фактическим донатором метильных групп в реакциях трансметилирования является не свободный метионин, а его производное — адеметионин, который поэтому еще называют активным метионином (Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., 1983). Адеметионин присутствует во всех живых клетках и помимо трансметилирования играет ключевую роль в двух других важнейших биохимических реакциях — транссульфировании и аминопропилировании (синтез полиаминов) (см. рисунок). Адеметионин открыт в 1952 г. — его химическое строение впервые было представлено G.L. Cantoni (1952). Десятилетия интенсивных исследований биохимической и молекулярной роли адеметионина в клеточном метаболизме создали мощную научную базу для дальнейших клинических исследований. Последние, однако, стали возможными лишь с появлением в 1970-х годах стабильной формы адеметионина для парентерального применения (природный адеметионин нестабилен), а затем и в форме таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой (Hardy M. et al., 2002). На сегодняшний день наиболее изученными областями терапевтического применения адеметионина являются заболевания печени, депрессия и остеоартроз (Hardy M. et al., 2002).
Гепатопротектор
Механизмы действия
В основе гепатопротекторного действия адеметионина лежит его незаменимое участие в жизненно важных биохимических реакциях трансметилирования, транссульфирования и аминопропилирования (см. рисунок). Основные механизмы защитного действия адеметионина при заболеваниях печени представлены ниже. В печени происходит 85% всех реакций трансметилирования в организме (Hardy M. et al., 2002). Реакции трансметилирования являются важным этапом синтеза фосфолипидов (в первую очередь фосфатидилхолина), обеспечивающих текучесть мембран и их поляризацию, которая играет значительную роль в синтезе желчи. Так, при внутрипеченочном холестазе снижение вязкости мембран вследствие избыточного отложения в печени холестерина ведет к нарушению функционирования мембраноассоциированных белковых транспортных систем. Адеметионин, являясь донором метильной группы, принимает непосредственное участие в синтезе фосфатидилхолина. Для понимания механизма его защитного действия следует учитывать, что все клеточные мембраны имеют типичное строение и в среднем на ⅔ (мембрана митохондрий — на 92%) состоят из фосфолипидов, 80–90% которых представлены фосфатидилхолином. Помимо структурной функции, фосфолипиды участвуют в процессах молекулярного транспорта, делении и дифференцировке клетки, стимулируют активность различных ферментных систем (Буеверов А.О., 2001). Нарушение транссульфурирования (транссульфирования) приводит к дефициту глутатиона — важнейшего клеточного антиоксиданта. Недостаток глутатиона, характерный для хронических заболеваний печени, снижает устойчивость гепатоцитов к повреждающему действию свободных радикалов, постоянно образующихся вследствие метаболизма экзогенных и эндогенных веществ. Кроме того, адеметионин служит предшественником других тиоловых соединений, таких как цистеин, таурин, коэнзим А. Наряду с глутатионом таурин играет важную роль в детоксицирующей функции печени. Поскольку конъюгирование таурина с желчными кислотами способствует повышению растворимости последних, снижение содержания таурина ведет к накоплению токсичных желчных кислот в клетках печени. Повышенная концентрация гидрофобных желчных кислот запускает цепь биохимических процессов, конечным итогом которых является гибель гепатоцитов и холангиоцитов посредством апоптоза. Детоксикация желчных кислот происходит также путем их непосредственного сульфурирования. Сульфурированные кислоты обладают способностью защищать мембраны клеток от повреждающего действия гидрофобных желчных кислот, которые в высоких концентрациях накапливаются при внутрипеченочном холестазе (Буеверов А.О., 2001). Третья группа реакций, в которой принимает участие адеметионин — синтез полиаминов (аминопропилирование) — имеет непосредственное отношение к процессам пролиферации гепатоцитов и регенерации печени. В этих реакциях аминопропильная группа переносится на полиамины типа путресцина, спермина и спермидина, которые занимают существенное место в формировании структур рибосом (Буеверов А.О., 2001). Также было установлено, что спермидин и спермин обладают анальгезирующими и противовоспалительными свойства (Bottiglieri T., 2002).
Супернутриент
Возможность терапевтического применения адеметионина при болезнях печени обосновывают две базовые концепции (Lieber C.S., 2002; Lieber C.S., Packer L., 2002). Во-первых, это давно установленное и хорошо известное положение о том, что ряд питательных веществ (нутриентов) являются эссенциальными (незаменимыми) по той причине, что не синтезируются эндогенно в организме млекопитающих и поэтому должны поступать извне с пищей. Классический тому пример — 9 незаменимых аминокислот, которые должны быть обязательным компонентом любого рациона человека. Незаменимой аминокислотой является и метионин, которым богаты молочные продукты (твердый сыр, творог), мясо, рыба, яйца, бобовые, гречневая крупа, пшено. В дополнение к этой традиционной концепции не так давно сформировался новый подход к использованию ряда эссенциальных нутриентов при некоторых патологических состояниях. Он заключается в следующем. Многие из нутриентов, включая метионин, для реализации своих ключевых функций прежде всего должны быть активированы в печени или других органах и тканях. Так, прежде чем выполнять свои биологические функции метионин должен быть активирован и преобразован в адеметионин (см. рисунок). Этот процесс, однако, часто нарушается при различных заболеваниях печени (вследствие нарушения функции ферментов, задействованных в процесс активации метионина) и, как оказалось, не может быть компенсирован просто путем дополнительного приема метионина с пищей. Действительно, в экспериментальном исследовании J.D. Finkelstein, J.J. Martin (1986) показано, что даже семикратное повышение содержания метионина в рационе не оказывает существенного влияния на содержание внутрипеченочного адеметионина (цит. по: Lieber C.S., 2002). То есть, увеличение количества метионина в рационе может не принести желаемого терапевтического результата, а в ряде случаев — даже стать причиной интоксикации. Так, в ряде исследований у пациентов с заболеваниями печени выявляли повышенную концентрацию циркулирующего в крови метионина и обусловленные ею токсические эффекты, в том числе в виде снижения содержания печеночного АТФ (цит. по: Lieber C.S., 2002). В таких случаях существует возможность обойти ферментативную недостаточность, обусловленную патологией печени, и обеспечить организм готовым продуктом дефектной реакции, то есть — адеметионином, который приобретает ключевую роль для нормального функционирования клетки в патологических условиях. Таким образом, адеметионин становится эссенциальным нутриентом (вместо метионина), или как сейчас говорят — «супернутриентом», то есть активированным нутриентом, которым следует обеспечить запросы организма в случаях, когда его эндогенный синтез из поступающего с пищей предшественника становится недостаточным из-за нарушения активации вследствие патологического процесса.
Доказательное досье
Почти за четыре десятилетия терапевтического применения адеметионина накопилось достаточно большое количество результатов его клинических исследований при патологии печени, выполненных в соответствии с принципами доказательной медицины и надлежащей клинической практики. Эти данные, наряду с обобщающими их исследованиями, составляют внушительное доказательное досье адеметионина, основные положения которого достаточно подробно приведены в нашей предыдущей работе (Юрьев К.Л., 2011). Согласно этому досье получены убедительные доказательства эффективности и безопасности адеметионина при внутрипеченочном холестазе, который представляется «конечным общим путем» многих хронических заболеваний и патологических состояний печени (в период беременности, при остром и хроническом гепатите различной этиологии, циррозе печени). При этом бóльшая эффективность по сравнению с плацебо продемонстрирована в отношении симптомов (кожный зуд, утомляемость и др.) и биохимических параметров (билирубин, трансаминазы и т.д.). Наряду с этим, в исследовании J.M. Mato и соавторов (1999) получены данные, согласно которым продолжительное лечение адеметионином пациентов с алкогольным циррозом печени может способствовать повышению выживаемости, особенно на более ранних стадиях болезни. В современном клиническом руководстве Европейской ассоциации по изучению печени, посвященном лечению холестатических заболеваний печени, предусмотрено применение адеметионина при внутрипеченочном холестазе беременных в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой в случае недостаточной неэффективности последней при применении в качестве монотерапии (European Association for the Study of the Liver, 2009). Клинические испытания адеметионина при заболеваниях печени активно продолжаются, о чем свидетельствуют опубликованные в последние годы положительные результаты включения адеметионина в современные схемы лечения пациентов с вирусным гепатитом С (Filipowicz M. et al., 2010; Feld J.J. et al., 2011).
Антидепрессант
Механизмы действия
Современные фармакологические подходы к лечению депрессии основываются на гипотезе о том, что расстройства настроения связаны с гетерогенными нарушениями регуляции системы биогенных аминов. Норадреналин и серотонин (5-гидрокситриптамин) — два нейромедиатора, в наибольшей степени обусловливающие патофизиологические проявления расстройств настроения (Каплан Г.И., Сэдок Б.Дж., 1994). Адеметионин является основным источником метильных групп в головном мозгу (Hardy M. et al., 2002; Подымова С.Д., 2010). Опосредованное адеметионином трансметилирование играет ключевую роль в синтезе/инактивации в центральной нервной системе (ЦНС) нейротрансмиттеров (нейромедиаторов) — норадреналина, адреналина, допамина, серотонина, гистамина (Bottiglieri T., 2002). Акцепторами метильной группы адеметионина в ЦНС являются также жирные кислоты, фосфолипиды и многие другие соединения (Hardy M. et al., 2002) (см. рисунок). В настоящее время считают, что антидепрессивный эффект адеметионина обусловлен его влиянием на метаболизм нейротрансмиттеров, текучесть мембран нервных клеток и активность рецепторов (Hardy M. et al., 2002; Papakostas G.I. et al., 2003). Кроме того, следует отметить, что метаболический путь образования адеметионина из аминокислоты L-метионин требует, помимо прочего, адекватной концентрации в организме фолиевой кислоты и витамина B12. Известно, что дефицит этих витаминов также ассоциирован с депрессией. К примеру, у 10–30% пациентов с депрессией наблюдается снижение концентрации фолиевой кислоты и такие пациенты хуже отвечают на терапию антидепрессантами. А дефицит витамина B12 (который также участвует в синтезе различных нейротрансмиттеров в ЦНС) может стать причиной более раннего возникновения депрессии. Считают, что общим медиатором этих неблагоприятных эффектов может быть снижение в организме концентрации адеметионина (цит. по: Mischoulon D., Fava M., 2002). Связь адеметионина с настроением и его антидепрессивный эффект подтверждаются рядом интересных наблюдений. Так, у пациентов с депрессией T. Bottiglieri и соавторы (1990) регистрировали снижение концентрации адеметионина в спинномозговой жидкости. В другом исследовании T. Bottiglieri и соавторов (1988) у пациентов с депрессией также выявлено снижение активности фермента адеметионинсинтетаза (син.: S-аденозилметионин-синтетаза, метионинаденозилтрансфераза; EC 2.5.1.6; http://www.chem.qmul.ac.uk/iubmb/enzyme/EC2/5/1/6.html), который вовлечен в синтез адеметионина (см. рисунок). И наоборот, в исследовании K.M. Bell и соавторов (1994) описана положительная корреляция между повышением концентрации адеметионина в плазме крови и уменьшением выраженности симптомов депрессии в ответ на терапию адеметионином и традиционным трициклическим антидепрессантом дезипрамином.
Фармако-ЭЭГ-профиль
Центральные эффекты адеметионина могут быть объективизированы с помощью различных нейрофизиологических методов. Различные группы психотропных лекарственных препаратов (нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы, психостимуляторы и др.) отличаются характерными класс-специфическими изменениями церебральной биоэлектрической активности, регистрируемыми, в частности, при помощи компьютерной электроэнцефалографии (КЭЭГ), или топографического картирования биопотенциалов головного мозга, — так называемыми фармако-ЭЭГ-профилями. Острые и подострые центральные эффекты адеметионина были изучены B. Saletu и соавторами (2002a; b) в двойных слепых плацебо-контролируемых перекрестных исследованиях с участием здоровых добровольцев молодого (22–33 года) и пожилого возраста (56 лет–71 год) обоего пола при помощи КЭЭГ, когнитивных вызванных потенциалов (потенциалов, связанных с событием, — Event-Related Potentials — ERPs), а также электромагнитной томографии головного мозга низкого разрешения (Low-Resolution Brain Electromagnetic Tomography —LORETA). В этих исследованиях выявлены статистически значимые центральные эффекты адеметионина — как острые, так и подострые (соответственно в 1-й день после в/в введения 800 мг адеметионина и спустя 7 дней применения препарата). Острый фармако-ЭЭГ-профиль адеметионина соответствовал таковому типичных антидепрессантов тимолептического типа (имипрамин и амитриптилин):
- снижение суммарной спектральной мощности ЭЭГ;
- повышение абсолютной и относительной спектральной мощности дельта-диапазона;
- снижение абсолютной и относительной спектральной мощности альфа-диапазона;
- замедление центральной части спектральной мощности («центроида») дельта/тета-диапазонов и суммарной спектральной мощности ЭЭГ.
Подострые же эффекты адеметионина были отчасти сходны с таковыми когнитивных активаторов 1 — через 7 дней применения препарата наблюдали повышение суммарной спектральной мощности ЭЭГ и абсолютной спектральной мощности всех диапазонов ЭЭГ (за исключением альфа2-диапазона — 10,5–13 Гц), снижение относительной спектральной мощности тета- (3,5–7,5 Гц) и альфа2-диапазона, замедление «центроида» дельта/тета- и альфа-диапазонов.
Доказательное досье
В Европе адеметионин применяется в качестве антидепрессанта вот уже более 30 лет. В США же он стал популярным в качестве средства для улучшения настроения начиная с 1998–1999 гг., после регистрации в качестве безрецептурной диетической добавки (Hardy M. et al., 2002; Mischoulon D., Fava M., 2002; Papakostas G.I. et al., 2003). Примечательно, что именно антидепрессивный эффект адеметионина был описан в первых клинических наблюдениях (1970-е годы). В дальнейшем эффективность и безопасность адеметионина в редукции симптомов депрессии была достаточно убедительно продемонстрирована во многочисленных клинических испытаниях.
Метаанализ AHRQ 2002 г.
На сегодняшний день наиболее исчерпывающим обзором литературы и обобщением результатов применения адеметионина при лечении пациентов с депрессией является систематический обзор 2 метаанализ 3 M. Hardy и соавторов (2002). Этот документ представляет собой доказательный отчет, подготовленный в свое время Агентством по оценке исследований в области здравоохранения и изучению качества медицинского обслуживания (Agency for Healthcare Research and Quality/AHRQ, http://www.ahcpr.gov) Департамента здравоохранения и социальных служб США (U.S. Department of Health and Human Services/HHS, http://www.hhs.gov). В результате всеобъемлющего поиска со времени внедрения адеметионина в клиническую практику и по 2000 г. M. Hardy и соавторами (2002) были идентифицированы 47 рандомизированных контролируемых испытаний 4 (РКИ) препарата при лечении пациентов с депрессией. По разным причинам, преимущественно методологического характера (дублирующие публикации, невозможность получения данных), из систематического обзора были исключены 8 РКИ. Из 39 публикаций оригинальных РКИ адеметионина при депрессии, рассмотренных для включения в систематический обзор, в метаанализ были включены результаты 28 исследований, а остальные 11 РКИ были проанализированы описательно ввиду отсутствия необходимых для расчета величины эффекта вмешательства данных. В анализируемых РКИ наиболее часто отмечались 3 оценки исходов вмешательств, основанные на использовании шкалы Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Depression Rating Scale — HDRS; син.: Hamilton Rating Scale for Depression — HRSD), которые также были признаны и клинически наиболее значимыми: 1. Относительный риск (ОР 5 ) улучшения состояния по меньшей мере на 25% по данным шкалы Гамильтона для оценки депрессии — снижение общего балла по шкале Гамильтона для оценки депрессии по меньшей мере на 25%. В метаанализе M. Hardy и соавторов (2002) этот показатель рассчитывался как отношение соответствующего риска в группе контроля (плацебо или другое активное лечение, представленное в большинстве исследований трициклическими антидепрессантами) к таковому в группе вмешательства (адеметионин). Рассчитанная таким образом величина ОР 6 по данным шкалы Гамильтона для оценки депрессии (величина эффекта I
| РКИ | Доза, способ и длительность применения адеметионина | Количество участников | Величина эффекта | 95% ДИ |
|---|---|---|---|---|
| Ancarani E. et al., 1993 | 400 мг в/в 1 раз в сутки через день на протяжении 3 нед | 51 | –0,13 | (–0,82; 0,56) |
| Carney M.W. et al., 1986 | 200 мг в/в 1 раз в сутки на протяжении 14 дней | 32 | –0,25 | (–0,94; 0,45) |
| Carrieri P.B. et al., 1990 | По 1000 мг внутрь или в/в 1 или 2 раза в сутки на протяжении 30 дней | 17 | –1,28 | (–2,34; 0,56) |
| Caruso I. et al., 1987 | 200 мг в/м 1 раз в сутки на протяжении 21 дня | 59 | –0,99 | (–1,54; –0,45) |
| Delle Chiaie R., Boissard G., 1997a; b | 800 мг в/в 1 раз в сутки на протяжении 3 нед | 75 | –0,43 | (–0,89; 0,03) |
| De Leo D., 1987 | 200 мг в/м 1 раз в сутки на протяжении 30 дней | 36 | –0,82 | (–1,50; –0,13) |
| Fava M. et al., 1992 | 1600 мг внутрь 1 раз в сутки на протяжении 6 нед | 39 | 0,07 | (–0,56; 0,71) |
| Kagan B.L. et al., 1990 | По 800 мг внутрь 2 раза в сутки на протяжении 21 дня | 15 | –1,20 | (–2,32; –0,09) |
| Muscettola G. et al., 1982 | 150 мг в/м 1 раз в сутки на протяжении 15 дней | 18 | –4,29 | (–5,96; –2,61) |
| Salmaggi P. et al., 1993 | 1600 мг внутрь 1 раз в сутки на протяжении 30 дней | 60 | –0,35 | (–0,86; 0,16) |
| Thomas C.S. et al., 1987 | 200 мг в/в 1 раз в сутки на протяжении 14 дней | 20 | 0,05 | (–0,84; 0,93) |
| Суммарная величина эффекта | –0,65 I, II | (–1,05; –0,25) | ||
| РКИ | Препарат сравнения I | Доза, способ и длительность применения адеметионина | Количество участников | ОР 25% | 95% ДИ для ОР 25% | ОР 50% | 95% ДИ для ОР 50% |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Barberi A., Pusateri C., 1978 | Амитриптилин | По 100 мг в/в 2 раза в сутки на протяжении 20 дней | 20 | 1,00 | (0,83; 1,20) | 1,00 | (0,83; 1,20) |
| Bell K.M. et al., 1988 | Имипрамин | 400 мг в/в 1 раз в сутки на протяжении 14 дней | 18 | 0,26 | (0,09; 0,78) | 0,33 | (0,09; 1,23) |
| Bell K.M. et al., 1994 | Дезипрамин | По 800 мг внутрь 2 раза в сутки на протяжении 4 нед | 17 | — | — | 0,61 | (0,17; 2,14) |
| Calandra C. et al., 1979 | Кломипрамин (син.: хлоримипрамин) | По 75 мг в/в 2 раза в сутки на протяжении 15 дней | 24 | 1,00 | (0,86; 1,17) | 1,00 | (0,07; 14,21) |
| Del Vecchio M. et al., 1978 | Кломипрамин | По 75 мг в/в 2 раза в сутки на протяжении 3 нед | 28 | 1,25 | 0,42; 3,70) | 1,00 | (0,02; 47,18) |
| Janicak P.G. et al., 1988 | Имипрамин | 400 мг в/в 1 раз в сутки на протяжении 2 нед | 10 | 0,93 | (0,37; 2,36) | 2,33 | (0,21; 26,23) |
| Mantero M. et al., 1975 | Имипрамин | По 25 мг в/м 3 раза в сутки на протяжении 3 нед | 31 | 0,90 | (0,61; 1,33) | 0,87 | (0,51; 1,48) |
| Miccoli L. et al., 1978 | Кломипрамин и амитриптилин | По 100 мг в/в 2 раза в сутки на протяжении 21 дня | 86 | 1,00 | (0,96; 1,04) | 0,96 | (0,73; 1,27) |
| Monaco P., Quattrocchi F., 1979 | Амитриптилин | По 1,5 мг/кг в/в 2 раза в сутки на протяжении 15 дней | 20 | 0,78 | (0,54; 1,14) | 0,73 | (0,24; 2,27) |
| Scaggion G. et al., 1982 | Номифензин | По 150 мг в/в 2 раза в сутки на протяжении 14 дней | 40 | 0,87 | (0,70; 1,09) | 0,17 | (0,02; 1,29) |
| Scarzella R., Appiotti A., 1978 | Кломипрамин | По 125 мг в/в 2 раза в сутки на протяжении 15 дней | 20 | 1,00 | (0,75; 1,34) | 0,78 | (0,49; 1,23) |
| Суммарная величина эффекта | 0,99 II | (0,95; 1,03) | 0,93 III | (0,82; 1,07) | |||
| РКИ | Препарат сравнения | Доза, способ и длительность применения адеметионина | Количество участников | Величина эффекта | 95% ДИ |
|---|---|---|---|---|---|
| Barberi A., Pusateri C., 1978 | Амитриптилин | По 100 мг в/в 2 раза в сутки на протяжении 20 дней | 20 | 0,25 | (–0,63; 1,13) |
| Bell K.M. et al., 1988 | Имипрамин | 400 мг в/в 1 раз в сутки на протяжении 14 дней | 18 | –1,59 | (–2,64; –0,53) |
| Calandra C. et al., 1979 | Кломипрамин | По 75 мг в/в 2 раза в сутки на протяжении 15 дней | 24 | 1,31 | (0,43; 2,19) |
| Cerutti P.G. et al., 1989 | Минаприн | 800 мг внутрь 1 раз в сутки на протяжении 21 дня | 20 | 0,05 | (–0,82; 0,93) |
| Del Vecchio M. et al., 1978 | Кломипрамин | По 75 мг в/в 2 раза в сутки на протяжении 3 нед | 28 | 0,63 | (–0,13; 1,39) |
| Delle Chiaie R., Boissard G., 1997a; b I | Кломипрамин | 800 мг внутрь 1 раз в сутки на протяжении 3 нед | 122 | 0,50 | (0,14; 0,86) |
| Di Padova C. et al., 2000 II | Имипрамин | 400 мг в/м 1 раз в сутки на протяжении 4 нед | 295 | 0,13 | (–0,10; 0,36) |
| Di Padova C. et al., 2000 II | Имипрамин | 1600 мг внутрь 1 раз в сутки на протяжении 6 нед | 281 | 0,13 | (–0,10; 0,36) |
| Kufferle B., Grunberger J., 1982 | Кломипрамин | 150 мг в/в 1 раз в сутки на протяжении 18 дней | 18 | 0,09 | (–0,83; 1,02) |
| Miccoli L. et al., 1978 | Кломипрамин и амитриптилин | По 100 мг в/в 2 раза в сутки на протяжении 21 дня | 86 | –0,02 | (–0,44; 0,40) |
| Monaco P., Quattrocchi F., 1979 | Амитриптилин | По 1,5 мг/кг в/в 2 раза в сутки на протяжении 15 дней | 20 | –0,19 | (–1,07; 0,69) |
| Scaggion G. et al., 1982 | Номифензин | По 150 мг в/в 2 раза в сутки на протяжении 14 дней | 40 | –0,93 | (–1,58; –0,27) |
| Scarzella R., Appiotti A., 1978 | Кломипрамин | По 125 мг в/в 2 раза в сутки на протяжении 15 дней | 20 | –0,19 | (–1,07; 0,69) |
| Vanna M., Rigamonti R., 1992 | Имипрамин | 400 мг внутрь 1 раз в сутки на протяжении 6 нед | 23 | 0,21 | (–0,61; 1,03) |
| Суммарная величина эффекта | 0,08 III | (–0,17; 0,32) | |||
Ввиду недостаточного количества исходных данных (лишь 3 РКИ), провести объединенный анализ и рассчитать суммарный ОР изучаемых исходов при применении адеметионина по сравнению с плацебо M. Hardy и соавторам (2002) не удалось (см. табл. 1). Как отмечают авторы метаанализа, во всех 3 РКИ получены положительные результаты применения адеметионина по сравнению с плацебо в отношении изучаемых исходов, однако низкая статистическая мощность исследований (в частности — малый объем выборок участников испытаний) не позволила достичь этим результатам уровня статистической значимости. На основании проведенных метаанализов M. Hardy и соавторы (2002) сделали следующие выводы в отношении эффективности адеметионина в качестве антидепрессанта:
- по сравнению с плацебо применение адеметионина при лечении пациентов с депрессией связано с улучшением состояния примерно на 6 баллов по шкале Гамильтона для оценки депрессии при оценке через 3 нед от начала лечения (95% ДИ [2,2; 9,0]). Эта степень улучшения статистически и клинически значима и соответствует частичному ответу на лечение (partial response to treatment);
- статистически значимых различий в отношении исходов лечения при применении адеметионина и традиционных антидепрессантов не выявлено (ОР снижения общего балла по шкале Гамильтона на 25 и 50% составил 0,99 и 0,93 соответственно; величина эффекта по динамике показателей шкалы Гамильтона — 0,08 (95% ДИ [–0,17; 0,32]). Эти результаты свидетельствуют о сопоставимой в целом эффективности адеметионина и традиционных антидепрессантов.
Как мы уже упоминали выше, в систематический обзор M. Hardy и соавторов (2002) были включены 11 РКИ (Fazio C. et al., 1973; Agnoli A. et al., 1976; Barberi A., Pusateri C., 1978 7 ; Pons Villegas J., 1983; Berlanga C. et al., 1992; Cerutti R. et al., 1993; Schifano F., Garofoli F., 1993; Lo Russo A. et al., 1994; Chinchilla M.A. et al., 1996; Delle Chiaie R. et al., 2000a; b), данные которых не были использованы при проведении метаанализов. В этих исследованиях адеметионин применяли при лечении пациентов с различными типами депрессии (эндогенной, реактивной, биполярной, послеродовой и др.). В результате качественной (описательной) оценки данных этих исследований M. Hardy и соавторы (2002) пришли к заключению об их сопоставимости с результатами метаанализа — достоверно бóльшая краткосрочная эффективность адеметионина по сравнению с плацебо и отсутствие статистически значимых различий по сравнению с традиционными антидепрессантами. Кроме того, авторы систематического обзора акцентировали внимание на результатах применения адеметионина с целью ускорения начала действия традиционных антидепрессантов (Berlanga C. et al., 1992; Chinchilla M.A. et al., 1996). Так, в работе C. Berlanga и соавторов (1992) продемонстрирована значимо (p I 150 мг внутрь (n=147)
По результатам анализа эффектов адеметионина при лечении пациентов с тяжелым депрессивным расстройством авторы обзора акцентируют внимание на эффективности парентерального применения адеметионина и отмечают: 1) более высокую в целом эффективность адеметионина по сравнению с плацебо при парентеральном применении или приеме внутрь в дозе 1600 мг/сут (разделенной на несколько приемов); 2) сопоставимую или даже бóльшую эффективность адеметионина при его парентеральном применении по сравнению с традиционными трициклическими антидепрессантами (в частности имипрамином — см. табл. 5: Bell K.M. et al., 1988; Janicak P.G. et al., 1988; Delle Chiaie R. et al., 2002); 3) тенденцию к более раннему наступлению ответа на лечение при парентеральном применении адеметионина (как правило, в пределах 3–7 дней) по сравнению с традиционными трициклическими антидепрессантами; 4) значительно меньшую частоту возникновения побочных эффектов при парентеральном применении адеметионина по сравнению с традиционными трициклическими антидепрессантами. Авторы обзора также акцентируют внимание на таком важном аспекте терапии антидепрессантами, как «доза — эффект». Так, в двух крупных исследованиях (Delle Chiaie R. et al., 2002; Pancheri P. et al., 2002; см. табл. 5) было показано следующее: 1) антидепрессивная эффективность адеметионина в дозе 400 мг/сут при в/м введении сопоставима с таковой традиционного трициклического антидепрессанта имипрамин в дозе 150 мг/сут при приеме внутрь; 2) антидепрессивная эффективность адеметионина в дозе 1600 мг/сут при приеме внутрь или 400 мг/сут при в/м введении сопоставима с таковой имипрамина в дозе 150 мг/сут при приеме внутрь; 3) переносимость адеметионина значительно лучше по сравнению с имипрамином. Аналогичные выводы представлены и в более позднем систематическом обзоре G.I. Papakostas (2009), где автор проанализировал результаты РКИ адеметионина при тяжелом депрессивном расстройстве в зависимости от способа введения препарата — парентерально (в/в или в/м) или внутрь. Антидепрессивная эффективность адеметионина была продемонстрирована во всех 7 РКИ адеметионина при парентеральном применении, а также в 4 из 5 РКИ адеметионина при приеме внутрь в дозе 1600 мг/сут. Сопоставимая с трициклическими антидепрессантами эффективность адеметионина при приеме внутрь наблюдалась в 3 из 5 РКИ (цит. по: Nahas R., Sheikh O., 2011). Наконец, автором самого последнего на сегодняшний день систематического обзора/метаанализа D.J. Carpenter (2011) были проанализированы результаты РКИ адеметионина в зависимости от тяжести депрессии у включенных в исследования пациентов:
- легкая/умеренная (Agnoli A. et al., 1976; De Leo D., 1987; Thomas C.S. et al., 1987; Janicak P.G. et al., 1989; Carrieri P.B. et al., 1990; Fava M. et al., 1992; Ancarani E. et al., 1993; Cerutti R. et al., 1993; Salmaggi P. et al., 1993);
- умеренная/тяжелая (Muscettola G. et al., 1982; Carney M.W. et al., 1986; Caruso I. et al., 1987; Kagan B.L. et al., 1990; Delle Chiaie R., Boissard G., 1997b). Следует отметить, что все эти РКИ были включены и в систематический обзор/метаанализ M. Hardy и соавторов (2002), результаты которого достаточно подробно представлены выше.
Статистически значимые данные о высокой антидепрессивной эффективности адеметионина установлены в 5 из 9 РКИ адеметионина при легкой/умеренной депрессии и в 4 из 5 РКИ адеметионина при умеренной/тяжелой депрессии. D.J. Carpenter (2011) делает вывод о наличии достаточно убедительных доказательств антидепрессивной эффективности адеметионина.
Клинические руководства
Возможность применения адеметионина при лечении пациентов с депрессией обсуждается в ряде современных доказательных клинических руководств. Так, в руководстве Американской психиатрической ассоциации по лечению пациентов с тяжелым депрессивным расстройством (American Psychiatric Association/APA, 2010) отмечается, что применение адеметионина может быть оправданным при лечении пациентов, предпочитающих прежде всего средства нетрадиционной (альтернативной) медицины (напомним, в США адеметионин зарегистрирован в качестве безрецептурной диетической добавки). В руководстве американского Института по улучшению клинических систем (Institute for Clinical Systems Improvement/ICSI, 2011), посвященному ведению взрослых пациентов с тяжелой депрессией на первичном уровне оказания медицинской помощи, представлены результаты систематического обзора/метаанализа A.J. Morgan, A.F. Jorm (2008), согласно которым адеметионин может быть показан при лечении пациентов только с легкой и умеренной депрессией. Также отмечается, что адеметионин не следует применять в комбинации с другими антидепрессантами и психотропными препаратами.
Новые РКИ
Клинические испытания адеметионина у пациентов с расстройствами настроения, несомненно, будут продолжаться. За это ратуют авторы всех систематических обзоров/метаанализов, рассмотренных в этом разделе нашей работы. По их мнению, будущие клинические испытания, лишенные методологических недостатков предыдущих исследований, позволят получить новые доказательные данные относительно многих актуальных вопросов применения адеметионина при депрессии. Одним из направлений дальнейшего изучения эффективности и безопасности адеметионина при лечении пациентов с депрессией многие авторы называют тестирование возможности его сочетанного применения с новыми антидепрессантами, в частности — селективными ингибиторами обратного нейронального захвата серотонина (СИОЗС) (selective serotonin reuptake inhibitor — SSRI) (Papakostas G.I., 2009; Nelson J.C., 2010). Так, G.I. Papakostas и соавторами (2010) были получены предварительные данные в подтверждение того, что адеметионин может быть эффективным, хорошо переносимым и безопасным средством при лечении пациентов с тяжелым депрессивным расстройством, не отвечающих на терапию СИОЗС. В двойное слепое РКИ этих авторов были включены 73 пациента с тяжелым депрессивным расстройством, не ответивших на терапию СИОЗС. На протяжении исследования продолжительностью 6 нед пациенты получали СИОЗС в стабильной дозе и дополнительно — адеметионин внутрь (целевая доза — 800 мг 2 раза в сутки) или плацебо. Основной оценкой исходов была частота ответа на лечение по данным шкалы Гамильтона для оценки депрессии. В результате, ответ на лечение по данным шкалы Гамильтона для оценки депрессии и частота ремиссии были выше в группе адеметионина (36,1 и 25,8%) по сравнению с плацебо (17,6 и 11,7%). При этом группы адеметионина и плацебо статистически значимо не отличались по количеству пациентов, выбывших из испытания по разным причинам (20,6% vs 29,5%), из-за побочных явлений (5,1% vs 8,8%,) или в связи с неэффективностью лечения (5,1% vs 11,7%). А совсем недавно Y. Levkovitz и соавторами (2011a; b) были получены предварительные результаты и об улучшении когнитивных функций в результате дополнительного применения адеметионина у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством, не ответивших на лечение СИОЗС. В данном контексте нельзя не упомянуть и о результатах более раннего исследования D. Fontanari и соавторов (1994) с участием 40 пациентов пожилого возраста с нарушением когнитивных функций, которых лечили адеметионином на протяжении 2 мес (пациентов с суммарным баллом ≥17 по шкале Гамильтона для оценки депрессии в исследование не включали). Адеметионин применяли в дозе 400 мг в/в в течение первых 20 дней, затем — по 200 мг в/м + 400 мг внутрь 2 раза в сутки в последующие 40 дней. Когнитивные функции оценивали с помощью диагностических шкал MMSE (Mini-Mental State Examination) и SCAG (Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale) в начале исследования, а затем на 20-й и 60-й день лечения. Статистически значимые (p 3000 мг/сут. 6. Лечение адеметионином характеризуется значительно меньшей частотой возникновения побочных эффектов по сравнению с традиционными трициклическими антидепрессантами. На основании существующих доказательств D. Mischoulon, M. Fava (2002) подчеркивают особую нишу и ряд важных преимуществ адеметионина при лечении депрессии. 1. Авторы считают, что наибольшего эффекта при лечении адеметионином можно ожидать у пациентов с легкой депрессией, у которых возможна отсрочка назначения традиционных антидепрессантов. 2. С другой стороны, хорошими кандидатами для назначения адеметионина могут быть и пациенты с депрессией, у которых после многочисленных попыток не удается достичь адекватного ответа на традиционное лечение, а также в случае непереносимости побочных эффектов антидепрессантов. 3. Применение адеметионина в сочетании с традиционными антидепрессантами может быть эффективным у пациентов с частичным ответом на монотерапию последними. Однако практическим врачам следует соблюдать осторожность при назначении такой комбинации ввиду возможности возникновения неблагоприятных лекарственных взаимодействий, этот вопрос требует дальнейшего изучения в рамках клинических испытаний.
Гепатопротектор и антидепрессант
Гептрал ® (адеметионин) — препарат, обладающий уникальным сочетанием свойств гепатопротектора и антидепрессанта (Выборных Д.Э., Кикта С.В., 2010; Подымова С.Д., 2010). Это сочетание позволяет препарату занять еще одну чрезвычайно важную нишу в лечении пациентов с коморбидной патологией. К примеру, есть данные об эффективности адеметионина при лечении пациентов с алкоголизмом и депрессией (Agricola R. et al., 1994). D. Mischoulon, M. Fava (2002) отмечают, что адеметионин может быть чрезвычайно полезен в терапии у пациентов с соматической патологией и сопутствующей депрессией, которым традиционные антидепрессанты противопоказаны. Роль адеметионина при лечении депрессий в гастроэнтерологической практике достаточно четко определена в обзорной работе российских авторов (Выборных Д.Э., Кикта С.В., 2010). Основные положения этой работы представлены ниже. От 60 до 85% хронических заболеваний пищеварительной системы сопровождаются эмоциональными расстройствами разной степени выраженности. Особое место в структуре депрессий у рассматриваемой группы больных занимают маскированные (соматизированные) депрессии, в клинической картине которых на первый план выступают соматические симптомы, а психопатологические проявления остаются в тени, то есть депрессивный аффект скрывается за разнообразными телесными ощущениями. Для гастроэнтеролога важно вовремя выявить признаки депрессивного состояния у наблюдаемых больных для своевременного их купирования. Основными признаками депрессии являются: снижение настроения, очевидное по сравнению с присущей пациенту нормой, преобладающее почти ежедневно и бо`льшую часть дня и продолжающееся не менее 2 нед независимо от ситуации; отчетливое снижение интересов или удовольствия от деятельности, обычно связанной с положительными эмоциями; снижение энергии и повышенная утомляемость. Основой лечения депрессии является адекватный по длительности прием антидепрессантов. Д.Э. Выборных, С.В. Кикта (2010) отводят препарату Гептрал ® особое место при лечении депрессивных состояний, наблюдающихся в гастроэнтерологической практике, где отмечается их высокая распространенность, в частности у больных с патологией печени. И обусловлено это тем, что препарат сочетает свойства гепатопротектора и стимулирующего антидепрессанта, а кроме того, обладает минимальным количеством побочных эффектов. При приеме препарата Гептрал ® быстро наступает антидепрессивный и противотревожный эффект (улучшение наблюдается через 3–7–14 дней в зависимости от тяжести состояния). При улучшении психического состояния пациенты становятся более склонными к комплаенсу — терапевтическому сотрудничеству с врачом и охотнее следуют врачебным назначениям. При лечении депрессии у больных гастроэнтерологического профиля авторы рекомендуют следующую схему назначения препарата Гептрал ® :
- начальная терапия — 400 мг/сут в/в или в/м в течение 15–20 дней;
- в дальнейшем — поддерживающая терапия — внутрь 2–3 таблетки в сутки (800–1200 мг/сут).
Заключение и перспективы
В этой обзорной работе мы постарались прежде всего достаточно подробно представить доказательные данные относительно антидепрессивного эффекта адеметионина, опубликованные в мировой литературе с момента его внедрения в клиническую практику в 1970-х годах. Таким образом, с учетом данных нашей предыдущей публикации (Юрьев К.Л., 2011) мы завершили формирование доказательного досье адеметионина в наиболее изученных областях его терапевтического применения — при болезнях печени и депрессии. В работе также представлены общие сведения о достаточно хорошо изученных и наиболее значимых механизмах гепатопротекторного и антидепрессивного эффектов адеметионина. Особый акцент сделан на возможности использования уникального сочетания гепатопротекторных и антидепрессивных свойств адеметионина при лечении пациентов с соматической патологией и сопутствующей депрессией. В частности, приведены конкретные рекомендации российских коллег по применению адеметионина (препарата Гептрал ® ) при лечении депрессий в гастроэнтерологической практике (Выборных Д.Э., Кикта С.В., 2010). В завершение нашей работы отметим, что доказательная база адеметионина непрерывно пополняется новыми сведениями, которые способствуют уточнению роли и места адеметионина в арсенале психотропных и соматотропных лекарственных средств. Кроме того, украинскими и российскими специалистами накоплен богатый опыт применения препарата в гастроэнтерологии и психиатрии, в других областях медицины, а также на стыке специальностей. Однако эти данные, безусловно, заслуживают отдельного подробного рассмотрения, равно как и молекулярные аспекты метаболизма адеметионина как в норме, так и при различных патологических состояниях.
Источник