Лечение фармакорезистентных депрессий
Депрессия является одним из самых распространенных психических расстройств. Во всем мире, по оценкам ВОЗ, расстройствами депрессивного спектра страдают более 300 млн человек из всех возрастных групп. В клинике депрессивного состояния могут быть аутоагрессивные тенденции, которые зачастую реализуются. Ежегодно около 800 000 человек погибают в результате самоубийства — второй по значимости причины смерти среди людей в возрасте 15‒29 лет.
В странах Западной Европы распространенность депрессивных расстройств у взрослого населения в течение 12 месяцев составляет 9,3 %, а в течение жизни — 18 %. В США затраты на медикаментозное лечение данной нозологии составили 42,3 млрд долларов в 2003 г. и 47,7 млрд долларов в 2009 г. Приблизительно у 12 % пациентов, несмотря на проводимое лечение, отмечается затяжное безремиссионное течение. Поэтому встал вопрос о применении некоего радикального средства для лечения депрессивных расстройств. Таким способом стало применение психохирургического лечения.
В 1976 году ВОЗ дала определение психохирургии как «избирательного хирургического удаления или разрушения элементов проводящих нервных путей в целях воздействия на поведение». Английский Королевский колледж психиатров дал следующее определение: «хирургическая операция, включающая деструкцию тканей головного мозга в целях редуцирования проявлений определенных психических расстройств и проводимая с помощью стереотаксических методов, позволяющих точно локализовать участок, подлежащий деструкции».
Ведущими операциями при тяжелой фармакорезистентной депрессии являются передняя капсулотомия, передняя цингулотомия, субкаудальная трактотомия, лимбическая лейкотомия. При первых трех операциях положительный результат достигается в 55‒65 % случаев, при лимбической лейкотомии — в 78‒90 %. Все оперативные вмешательства проводятся билатерально с использоанием многоцелевого стереотаксического МРТ-наведения.
Наиболее часто встречающимися побочными эффектами после проведения операций являются: головная боль (купируемая анальгетиками класса НПВС) в 10 % случаев и чаще у лиц старше 50 лет; нарушение функции тазовых органов, продолжающееся до недели, в 30 % случаев; увеличение массы тела в 12,5 % случаев. В послеоперационном периоде существенных изменений личности (исследовано более 1 300 пациентов) не отмечалось.
Хирургическое вмешательство осуществляется при помощи стереотаксической системы. Доступ к структурам выполняется через фрезевые отверстия, локализация которых определяется во время предоперационной подготовки. В качестве метода воздействия на мишень использовалась криодеструкция с формированием очага крионекроза объемом 1 см 3 .
Больной З., 29 лет. С 18-летнего возраста стала отмечаться депрессивная симптоматика (сниженное настроение, тоска, ангедония, мысли о нежелании жить). Четырежды госпитализирован в психиатрические стационары, дважды недобровольно, после попыток суицида. Депрессия по шкале MADRS расценивалась как тяжелая (41 балл). Принимал антидепрессанты (СИОЗСН, ТЦА), нейролептики (рисперидон, трифтазин, галоперидол), нормотимики (карбамазепин, вальпроевая кислота, лития карбонат). На фоне лечения в стационаре и амбулаторно улучшения в состоянии были кратковременными и непродолжительными. Была предложена и выполнена операция билатеральная лимбическая лейкотомия с очагом криодеструкции 1 см 3 . После оперативного вмешательства симптоматика редуцировалась в течение месяца и не отмечается до настоящего времени (период наблюдения более двух лет).
Источник
Современный взгляд на терапию резистентных депрессий
Резюме. В рамках V Национального конгресса неврологов, психиатров и наркологов Украины, прошедшего 16–17 марта 2017 г. в Харькове, Вадим Мангуби, заведующий отделением первичного психотического эпизода Харьковской областной клинической психиатрической больницы № 3, представил доклад, посвященный актуальной проблеме — современной терапии резистентных депрессий.
У пациентов с депрессией выделяют резистентность, связанную с:
- процессом терапевтического вмешательства;
- патопластическими факторами;
- процессом болезни как таковым;
- популяционными закономерностями.
Каждая из представленных групп имеет свои особенности и характер течения. К предикторам терапевтически резистентной депрессии относят меланхолическую/психотическую форму заболевания, коморбидные психические нарушения в структуре депрессии, коморбидные соматические заболевания, атипичную структуру депрессии. По мнению В. Мангуби, основными стратегиями преодоления терапевтической резистентности являются замена оказавшегося неэффективным антидепрессанта на другой антидепрессант, комбинированная терапия (одновременное применение двух антидепрессантов), биологические методы, стратегии аугментации.
Следует помнить, что в соответствии с международными руководствами пациенты с депрессией средней и тяжелой степени тяжести при назначении им антидепрессантов должны в течение хотя бы 7–10 дней находиться в стационаре, поскольку при приеме этой группы препаратов повышается риск суицидального поведения, что связано с увеличением энергетической активности. Так, при применении любого антидепрессанта, в том числе с седативным эффектом, в первые 10 дней депрессивная симптоматика у пациентов не исчезает, а наоборот, у них появляются силы совершать суицидальные поступки.
Как правило, замена антидепрессанта происходит посредством назначения антидепрессанта другого класса, например, вместо трициклических антидепрессантов (ТЦА) — селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), таких как эсциталопрам (Эсцитам, «Acino Pharma AG»). В этом случае вероятность изменения резистентности составляет 50%. Также возможна замена СИОЗС на другие СИОЗС (изменение резистентности — 35%) и другие группы препаратов, например двойные или атипичные антидепрессанты (20% соответственно).
Говоря о комбинированной терапии, докладчик отметил, что предпочтительно комбинирование антидепрессантов с преимущественно серотонинергической и норадренергической активностью. Наиболее успешными являются комбинации ТЦА и СИОЗС, в частности пароксетина и эсциталопрама с кломипрамином.
Стратегии аугментации включают аугментацию литием, тиреоидными гормонами, антипсихотиками, другими средствами, применяемыми для аугментации, нелекарственную аугментацию. Так, добавление лития значительно повышает серотонинергическую нейротрансмиссию. Выявлено его существенное влияние на гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему, заключающееся в увеличении продукции кортизола и адренокортикотропного гормона. Эффективность аугментации литием отмечена при применении широкого спектра антидепрессантов, включая ТЦА и СИОЗС (пароксетин, эсциталопрам). Аугментация тиреоидными гормонами предполагает добавление к антидепрессанту одного из тиреоидных гормонов — трийодтиронина или тироксина. Положительный эффект такой аугментации связан именно с потенцированием действия антидепрессантов или с компенсацией скрытого гипотиреоза.
Предполагается, что эффективность атипичных антипсихотиков в сочетании с СИОЗС может быть обусловлена противоположным фармакологическим действием препаратов этих классов на норадренергическую активность. В случае применения атипичных антипсихотиков для усиления действия СИОЗС могут быть эффективны более низкие дозы. Оптимальной является комбинация оланзапина и флуоксетина, рисперидона с эсциталопрамом, пароксетином. При терапевтически резистентной депрессии комбинация кветиапина и арипипразола обладает наибольшим среди атипичных антипсихотиков серотонинергическим и норадренергическим действием.
Применение других средств для аугментации, таких как буспирон, модафинил, бензодиазепины, психостимуляторы, металлы, стабилизаторы настроения и др., остается спорным. Среди нелекарственной аугментации наиболее распространенным методом является электросудорожная терапия, рекомендуемая к применению при неэффективности всех прочих методов преодоления резистентности или в случае тяжелых депрессивных состояний психотического уровня с суицидальными тенденциями. Чрескожная стимуляция вагусного нерва позволяет значительно улучшать функциональную активность эмоциогенных областей головного мозга, таких как орбитофронтальная кора и гиппокамп. В качестве нелекарственной аугментации могут также применяться плазмаферез, транскраниальная магнитная стимуляция, частичная депривация сна, гипобарическая оксигенация, внутрисосудистое лазерное облучение крови, иглорефлексотерапия и др.
В. Мангуби отметил, что в последние годы проводятся различные исследования, посвященные поиску альтернативных путей лечения при депрессии. Так, исследователи из Имперского колледжа в Лондоне (Imperial College London), Великобритания, назначали псилоцибин (активный компонент так называемых волшебных грибов) 12 пациентам с клинически верифицированной депрессией, у которых стандартное лечение СИОЗС и даже электросудорожная терапия были неэффективны. Через 1 нед после перорального приема псилоцибина у всех пациентов отмечено заметное уменьшение выраженности симптомов, полная ремиссия наступила через 3 мес. Стоит отметить, что «волшебные грибы» классифицируют как наркотические вещества класса А, причисляемые к самой серьезной категории, к которой относят также кокаин и героин, в связи с чем оборот и применение этих веществ незаконны. Возможно, в будущем удастся доказать эффективность и безопасность назначения псилоцибина особой группе пациентов с тяжелой депрессией.
Марина Колесник,
фото автора
Источник
Потенциальные причины резистентности к антидепрессантам
Резюме. Оценка роли изменений нейрональной дифференциации и экспрессии генов в ракурсе эффективности терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина
Актуальные представления об этиопатогенезе депрессивных расстройств
Нарушения серотонинергической нейротрансмиссии давно признаны этиологическим базисом развития клинической депрессии. Наряду с этим в качестве первой линии терапии при указанном состоянии рассматривается применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Однако, по данным статистики, у 30% пациентов с установленным диагнозом большого депрессивного расстройства, наблюдается резистентность к применяемой терапии. Вопросы о том, способствуют ли изменения в функциональной активности серотонинергических нейронов развитию устойчивости к назначаемому лечению у этих пациентов, остаются неясными. Применение плюрипотентных стволовых клеток в клинических исследованиях во многом облегчает изучение специфических нейронных подтипов, что, в свою очередь, расширяет возможности исследования специфических фенотипов, характеризующих развитие резистентных к терапии форм клинической депрессии.
В новом исследовании учеными Лаборатории генетики Института биологических исследований Дж. Солка (Laboratory of Genetics, The Salk Institute for Biological Studies), США, описаны изменения в характере дифференциации нейронов у пациентов с резистентностью к терапии препаратами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. По мнению авторов, результаты работы представляют исследовательский интерес и практическую значимость не только в понимании аспектов терапии при клинической депрессии, но и при других психических нарушениях, в том числе биполярном расстройстве и шизофрении, патогенез которых также во многом обусловлен нарушениями слаженности функционирования серотониновых систем головного мозга. Статья по материалам работы опубликована в издании «Molecular Psychiatry» 22 марта 2019 г.
Руководитель исследования, профессор Фред Х. Гейдж (Fred H. Gage) прокомментировал новые результаты так: «С каждым новым исследованием мы приближаемся к более полному пониманию сложностей функционирования нервных сетей, формирующих предпосылки развития множества психоневрологических заболеваний, включая большое депрессивное расстройство. Новые результаты наряду с ранее опубликованными данными не только расширяют представления об основных векторах терапии, но также потенциально обосновывают назначение серотонинергических антагонистов в качестве комплементарного лечения для отдельных пациентов с диагнозом клинической депрессии».
Поиск причин резистентности фармакотерапии
Изучение причин резистентности в терапии при депрессивных расстройствах было сопряжено с рядом сложностей, обусловленных, прежде всего, изучением более 300 тыс. нейронов, использующих нейротрансмиттер серотонин для функционирования нейросетей среди более чем 100 млрд нейронов головного мозга. Исследователи сосредоточили внимание на поиске возможности изучения особенностей функционирования серотонинергических нейронов in vitro. Так, в предыдущем исследовании было показано, что одной из вероятных причин устойчивости к терапии препаратами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина может служить выраженная экспрессия отдельных рецепторов к серотонину (5-HT2A и 5-HT7), обусловливающая гиперактивность нейронов. В новой работе авторы сфокусировались на изучении иного ракурса нейрональной резистентности к антидепрессантам указанной группы. Целью работы стала оценка вероятных изменений биохимических особенностей, экспрессии генов и схем ответа на влияние серотонина в нейронах с резистентностью к данному нейромедиатору по сравнению с нервными клетками с неизмененной реактивностью, полученными от пациентов с подтвержденным диагнозом клинической депрессии.
Из числа пациентов (n=800) были отобраны те, которые в наилучшей степени отвечали на применяемую фармакотерапию, а также добровольцы с подтвержденным диагнозом клинической депрессии, проявляющие резистентность к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина. В ходе исследования была проведена биопсия образцов эпидермальных тканей с целью последующего перепрограммирования в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, а затем — в серотонинергические нейроны, что позволило изучать функциональную активность данных клеток in vitro. В частности, проведена оценка рецепторных мишеней серотонина, включая фермент, опосредующий секрецию серотонина, протеин-транспортер серотонина и энзим, принимающий участие в его расщеплении. Таким образом, в ходе работы авторы изучили биохимические особенности метаболизма серотонина. Согласно результатам исследования, не установлено различий на уровне биохимических нейрональных взаимодействий в параллельных группах наблюдения. Наряду с этим ученые наблюдали морфологическую разницу нейрональной дифференциации.
Так, нейроны пациентов, клиническое состояние которых не улучшалось в результате применения ими селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, отличались более длинными проекциями. Наряду с этим данные геномного анализа таких нейронов свидетельствовали о низком уровне экспрессии ключевых генов — протокадгеринов PCDHA6 и PCDHA8, участвующих в формировании нейронных сетей. Однако при блокировании функциональности серотонинергических нейронов в результате нокдауна генов наблюдалось формирование таких же необычных нейрональных проекций. Анализируя наблюдаемые результаты, авторы пришли к заключению о том, что такие аномальные особенности могут служить основой нейрональной гиперактивности в некоторых областях мозга и недостаточной функциональности — в других областях, нарушая взаимосвязи внутри серотонинергической сети и, вероятно, объясняя резистентность к применению селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у отдельных пациентов с клинической депрессией.
Выводы и перспективы исследования
Резюмируя итоги, Ф.Х. Гейдж подчеркнул, что результаты нового исследования, ставшего продолжением предыдущего научного проекта, расширяют понимание патогенетических механизмов развития депрессивных расстройств и способствуют поиску новых способов терапии при указанных состояниях. Следующим шагом авторы видят изучение особенностей экспрессии генов протокадгедрина для уточнения тонких аспектов генетических предпосылок формирования резистентности к терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Salk Institute (2019) When neurons are out of shape, antidepressants may not work:Altered neuron growth and gene expression may be related to why some depressed individuals do not respond to SSRIs. ScienceDaily, Mar. 22.
- Vadodaria K.C., Ji Y., Skime M. et al. (2019) Altered serotonergic circuitry in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons. Mol. Psychiatry, Mar. 22. DOI: 10.1038/s41380-019-0377-5.
Наталья Савельева-Кулик
Источник