Тестостерон у больных психическими расстройствами
Опубликовано чт, 08/11/2018 — 18:17
Тестостерон является основным мужским половым гормоном. Он присутствует у женщин, хотя и в гораздо более низких концентрациях. Тестостерон также интенсивно изучается в отношении половых различий и поведенческих функций. Тестостерон продуцируется главным образом в клетках Лейдига яичек у мужчин и в яичниках у женщин. В обоих случаях тестостерон может быть синтезирован в коре надпочечников. Однако в дополнение к классическим стероидогенным органам, таким как гонады, надпочечники и даже плацента, активный биосинтез стероидов также встречается в головном мозге (Mellon et al., 2001 ). Этот синтез может быть либо de novo от холестерина или классических стероидов таких , как дезоксикортикостерон или прогестерон, которые проникают через кровь в нервную систему. Последнее зависит от ферментативной способности нейронной области или нейронов. Ключевым регуляторным ферментом является стероидогенный («острый») регуляторный белок (StAR) (Miller and Auchus, 2011 ). Этот фосфопротеин опосредует перенос холестерина из внешней во внутреннюю митохондриальную мембрану, откуда холестерин может быть дополнительно получен соответствующими ферментами. Ген StAR экспрессируется исключительно в стероидогенных тканях. Однако экспрессия StAR-мРНК в мозге людей.
После транслокации в цитоплазму тестостерон связывает рецептор андрогена, а затем после переноса в ядро он связывается с элементом гормонального ответа в ДНК, где он активирует или замораживает экспрессию генов и последующий синтез белка. Этотпуть может включать активацию мембранных рецепторов и, таким образом, активацию вторичных мессенджеров или после транслокации в клетку, тестостерон может либо непосредственно активировать внутриклеточный каскад вторичного мессенджера, либо может связываться с его соответствующим рецептором и как комплекс гормонального рецептора, способен активировать второй сигнальный каскад
В последние годы был продемонстрирован новый путь для негеномного механизма. Кроме того, тестостерон может быть превращен в эстрадиол путем ароматазы или в дигидротестостерон редуктазой.
Синтез половых гормонов в конечном счете контролируется гонадотропин- релизинг гормоном (GnRH), который продуцируется гипоталамусом и который стимулирует гипофиз с целью высвобождения лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона, где LH увеличивает экспрессию белка StaR в клетках-мишенях ( Ubuka et al., 2014 ). Секреция GnRH во взрослом возрасте является пульсирующей и самой высокой во время сна с последующими высокими пиками тестостерона в ранние утренние часы.
Тем не менее, уровни тестостерона постепенно снижаются со старением, главным образом из-за истощения клеток Лейдига и замедления генерации гипоталамуса GnRH. Быстрое падение можно наблюдать в 6-м десятилетии жизни у мужчин. (Basaria, 2013). Более высокая частота расстройств настроения, в частности , депрессии, возникающих при старении связана с уменьшением уровня тестостерона и / или других андрогенов. Факторы образа жизни и вес тела более важны для поддержания уровня тестостерона в плазме , чем сам процесс старения.
Согласно исследованиям , проведенным в нашей клинике наиболее низкие показатели тестостерона в сыворотке крови выявлены у женщин на высоте психоза ( средние значения — 0, 4) , по мере выхода из психоза ( в подостром периоде ) уровень тестостерона начинает повышаться , но не достигает нормальных величин . При затяжных депрессиях, особенно с тревожным компонентом , концентрация тестостерона также низкая ( средние значения — 0,5 ). Вероятно, из всех параметров поведения тревога наиболее чувствительна к тестостерону . Анксиолитический эффект тестостерона зависит от дозы и , вероятно, опосредуется 5-альфа-редуктазой, которая снижает уровень тестостерона до дигидротестостерона. Однако, связь между тестостероном и тревогой может быть не линейной.
Возрастное снижение когнитивных и аффективных функций связано с более низкой концентрацией метаболитов тестостерона в гиппокампе. Опять же, этот эффект блокируется введением введения 3-альфа-метаболитов. Другой механизм анксиолитического действия тестостерона был объяснен в недавно опубликованном эксперименте, где экзогенные или эндогенные опиоиды были способны модулировать анксиолиз (Khakpai, 2014). В этом исследовании система гама-аминомасляной кислоты, не уменьшала уровень тревоги. Важным детерминантом постнатальной ассоциации между тревожностью и тестостероном или его метаболитами может стать пренатальный стресс. Стресс, пережитый во время беременности, приводил как к уменьшению тестостерона, так и к повышенному беспокойству (Walf and Frye, 2012). Кажется очевидным, что тестостерон снижает уровень тревоги , как у мужчин, так и у женщин.
При расстройствах пищевого поведения , уровень тестостерона в крови хотя и был сравнительно низким , но не выходил за пределы рефференсных значений ( ( средние значения — 1,09).
При депрессивном расстройстве с ослабленным либидо и низким тестостероном , заметсительная терапия андрогенами была по меньшей мере столь же эффективной , как использование избирательных блокаторов обратного захвата серотонина.
Исследователями было показано, что тестостерон может модулировать серотонинергическую трансмиссию ( серотонин играет решающую роль в развитии депрессии). В исследовании, посвященном противоположным по полу сексуальным близнецам, было продемонстрировано, что также этиология депрессии различна у мужчин и женщин . Исследования пожилых мужчин показали, что их депрессивные симптомы связаны с низким тестостероном в плазме (Joshi et al., 2010 ). Низкий уровень тестостерона при депрессии связан и с риском падений, которые важны для оценки травматизма и ожидаемой продолжительности жизни пожилых людей . Аналогичным образом, у пациенток с депрессией концентрация тестостерона ниже, чем у здоровых женщин. Стандартная терапия антидепрессантами приводит к стабилизации уровня тестостерона.
Пространственные когнитивные способности, а также общее состояние когнитивной сферы и ухудшение памяти при старении идет параллельно вместе с уровнями тестостерона. В течение продуктивного возраста и даже в раннем взрослом возрасте мужчины обычно превосходят женщин в пространственных способностях.
Женщины имеют лучшую вербальную память, в то время как у мужчин есть преимущество в визуально-пространственной памяти (Lewin et al., 2001 ). В частности, различие в пространственной памяти было детально изучено (Shah et al., 2013 ). В метаанализе экспериментов на животных с использованием радиальных и водяных лабиринтов было подтверждено, что самцы превосходят самок в задачах пространственной памяти (Jonasson, 2005 ). Однако положительный эффект тестостерона на память был хорошо документирован у обоих полов. Многочисленные клинические исследования у женщин в постменопаузе и мужчин в андропаузе показали улучшение обучения и памяти после приема тестостерона. Даже короткое 6-недельное лечение тестостероном привело к улучшению пространственной и вербальной памяти пожилых мужчин (Cherrier et al., 2001). Тестостерон даже показал положительное влияние на пространственную и вербальную память пациентов с болезнью Альцгеймера (Cherrier et al., 2005 ). У молодых женщин одна доза тестостерона улучшала пространственную память (Postma et al., 2000 ).
Тестостерон в настоящее время рассматривается скорее как предшественник гормонов.Ферментативная ароматаза может метаболизировать тестостерон в эстрадиол-лиганд рецепторов эстрогена. Важно понимать роль целевой ткани, которая может превращать тестостерон в индукторы очень разных сигнальных путей. Без генетических или фармакологических манипуляций невозможно отличить эффекты тестостерона , когда он вводится в организм.
Источник
Возрастной дефицит тестостерона у больных сахарным диабетом II типа
Структура статьи
Введение
Происходящие вследствие дефицита тестостерона изменения в организме мужчин по решению рабочего совещания Австрийского общества урологов (1994г.) было предложено назвать «частичной андрогенной недостаточностью у пожилых мужчин«, или синдромом PADAM (partial androgen deficiency in aging male). Но в отечественной медицине все больше склоняются к термину «возрастной андрогенный дефицит» или «возрастной гипогонадизм«. Возрастной андрогенный дефицит представляет собой состояние, обусловленное возрастным снижением секреции тестостерона в клетках Лейдига.
В последнее время отмечается необычайный интерес к данной проблеме, связанный, прежде всего, с широкой распространенностью возрастного гипогонадизма. Общепризнанно, что у мужчин с возрастом происходит постепенное снижение уровня половых гормонов, начало которого приходится на период 30-40 лет. Известно, что от 40 до 50 лет примерно 7% мужчин страдает гипогонадизмом, от 60 до 80 лет – 20%, старше 80 лет – уже 35%. По результатам многочисленных исследований, проведенных в США, андрогенная недостаточность отмечается почти у 5 млн. мужчин, а заместительную гормональную терапию получают всего лишь 5% из них. Помимо этого показано, что снижение или отсутствие половой функции влияет не только на качество жизни, но и сказывается на ее продолжительности.
Известно, что основным мужским половым гормоном, который отвечает за здоровье и активность мужчины на протяжении всей жизни, является тестостерон. Вместе с дигидротестостероном, андростендионом и их метаболитами он создает соответствующий тонус центральной нервной системы, подкорковых образований, центров автономной нервной системы, поддерживая функциональную активность половых желез и обеспечивая копулятивную функцию. Тестостерон, наряду с андрогенными эффектами, способен оказывать и мощное анаболическое действие на различные ткани человека. Не напрасно на Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2006, Москва), член-корреспондент РАМН О.Б.Лоран заявил: «Изменение уровня тестостерона оказывает влияние на аденогипофизарную регуляцию в целом, вызывает не только снижение творческого потенциала, изменение эмоциональности, сексуальной активности, но и негативно влияет на минеральный и углеводный обмен, поэтому дефицит андрогенов – это проблема, объединяющая врачей многих специальностей».
Одной из актуальных проблем, часто сочетающейся с возрастным андрогенным дефицитом у мужчин, является наличие у них разнообразных сопутствующих заболеваний и, прежде всего, сахарного диабета 2 типа.
Сахарный диабет является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний и имеет стойкую тенденцию к устойчивому росту. Ежегодно количество больных увеличивается на 6-7%, и к настоящему времени им болеет уже 2-4% населения. В соответствии с официальной статистикой МЗ РФ, сахарным диабетом в нашей стране страдает более 2 млн. человек, причем ежегодно регистрируется до 200 тысяч новых случаев этого заболевания. Примерно в 88% случаев – это сахарный диабет 2 типа. А распространенность андрогенного дефицита у этих больных достигает 65%. Таким образом, практически каждый второй пациент, имеющий нарушение половой функции страдает и сахарным диабетом 2 типа. Наиболее точные данные относительно распространенности нарушений половой функции в общей популяции и среди больных сахарным диабетом были получены в результатах многолетнего Массачусетского исследования по изучению старения мужчин (1994) и работах Vinik и Richardson. Результаты первого исследования показали взаимосвязь между уровнями свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), и риском развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа. При снижении уровня свободного тестостерона на 1 стандартное отклонение (3,9 нг/дл) риск развития сахарного диабета 2 типа равен 1,58, а при снижении ГСПС на 1 стандартное отклонение (15,8 нмоль/л) – 1,89. По данным второго исследования уровень тестостерона у больных сахарным диабетом 2 типа на 10-15% ниже, чем у людей тех же возрастных групп без диабета. Помимо этого, дефицит андрогенов у мужчин тесно коррелирует с наличием инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, а введение препаратов тестостерона ведет к их уменьшению. Интересно отметить, что по данным ЭНЦ РАМН уровень тестостерона, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, находящихся на инсулинотерапии, остается в пределах нормальных значений, в отличие от больных, получающих пероральные сахароснижающие препараты (Калинченко С.Ю., Козлов Г.И.,2003г). Поэтому нельзя исключить влияние инсулина на выработку тестостерона в клетках Лейдига. Также убедительно доказано, что наблюдаемый при сахарном диабете 2 типа, особенно у пациентов с ожирением, низкий уровень свободного и об¬щего тестостерона не связан со степенью декомпенсации диабета.
Полагают, что первой причиной развития возрастного гипогонадизма, вероятно, является уменьшение числа клеток Лейдига вследствие ухудшения кровоснабжения тестикулярной ткани и снижение на их поверхности количества рецепторов к лютеинизирующему гормону. Второй возможной причиной андрогенной недостаточности у тучных пациен¬тов с сахарным диабетом 2 типа является абдоминальный тип ожирения, как правило, сочетающийся с этим заболеванием.
В настоящее время существуют многочисленные данные, подтверждающие взаимосвязь между висцеральным ожирением и снижением уровня тестостерона у мужчин. Жировая ткань имеет «сродство» к стероидным гормонам. Ароматаза жировой ткани в повы-шенных количествах превращает андрогены (тестостерон и андростендион) в эстрогены, кото¬рые подавляют секрецию как гонадотропин-рилизинг-гормона, так и лютеинизирующего гормона, что приводит к снижению уровня тестостерона крови. Помимо этого, причиной дефицита андрогенов при ожирении является вырабатываемый белой жировой тканью лептин, стимулирующий секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона. Считается, что некоторая резистентность центральных структур к лептину у больных ожирением приводит к нарушению ритма секреции гонадотропин–рилизинг–гормона, что может являться еще одной причиной развития гипогонадотропного гипогонадизма.
Клинические проявления и диагностика
Большинство клинических проявлений недостаточности тестостерона неспецифичны. Очень часто единственным симптомом возрастного андрогенного дефицита может быть снижение или потеря сексуального влечения (либидо). Также отмечаются и другие сексуальные симптомы (ухудшение качества и частоты эрекции, особенно ночной, трудность достижения оргазма, снижение интенсивности достигаемого оргазма, снижение чувствительности полового члена), происходят изменения нервно-эмоционального статуса (снижение интеллектуальной активности, творческой продуктивности, увеличение усталости, снижение настроения, депрессии, бессонница), изменения костей, мышц, кожи и жировой ткани (снижение силы и объема мышечной массы, снижение волосяного покрова тела, появление морщин, снижение костной плотности, увеличение объема висцерального жира). Помимо этого мужчину беспокоят чувство жара – «приливы», колебания уровня артериального давления в течение суток, головокружение, повышенная потливость, кардиалгии.
Среди лабораторных методов исследования ведущее место в клинической практике занимает определение уровня общего тестостерона в сыворотке крови. Концентрация этого гормона ниже 12 нмоль/л (нормальные показатели 13-33 нмоль/л) свидетельствует о наличии андрогенного дефицита. Хотя следует отметить, что наиболее информативным является определение уровня свободного тестостерона или биологически активного. Но, к сожалению, в настоящее время проведение этого лабораторного исследования технически затруднено. В связи с этим при необходимости (при выраженной клинической симптоматике и нормальной концентрации общего тестостерона) его определяют расчетным методом по отношению уровней общий тестостерон/глобулин, связывающий половые гормоны. Помимо специфического обследования целесообразно также выполнить общий анализ крови (при снижении уровня тестостерона возможно возникновение анемии) и денситометрию (дефицит андрогенов является одной из основных причин остеопороза у мужчин).
Заместительная терапия препаратами тестостерона
В лечении возрастного гипогонадизма основная роль принадлежит терапии, целью которой является нормализация содержания тестостерона в плазме крови. Данное лечение направлено на улучшение сексуальной функции и общего самочувствия мужчины. При длительном лечении (более одного года) отмечаются и другие положительные эффекты: значительное повышение плотности костной ткани, уменьшение объема как подкожного, так и висцерального жира, нарастание мышечной массы и силы, снижение уровня атерогенных липидов, повышение чувствительности к инсулину и др.
В настоящее время на фармацевтическом рынке представлен достаточно широкий спектр препаратов тестостерона для заместительной гормональной терапии, отличающихся друг от друга путем введения, продолжительностью действия и числом побочных эффектов.
Среди препаратов тестостерона, предназначенных для накожного применения, самыми современными являются тестостероновые гели. Препараты из этой группы наносятся на чистую и сухую кожу плеч, предплечий или передней брюшной стенки, растираются тонким слоем до полного высыхания в течение минимум 3-5 мин. перед одеванием. Через 2-3 дня от момента начала лечения происходит насыщение кожи гелем и возникает равновесие между адсорбцией тестостерона и его выведением из организма. Постоянное равномерное высвобождение тестостерона через кожу препятствует значительным колебаниям его уровня в сыворотке крови. Не мало важным обстоятельством является сохранение циркадного суточного ритма концентрации тестостерона в организме мужчины.
Заключение
Несомненно, проблема андрогенного дефицита у мужчин с сахарным диабетом 2 типа в настоящее время является очень актуальной. Диагностика и лечение возрастного гипогонадизма позволяет не только предупредить развитие такого серьезного заболевания как сахарный диабет 2 типа, но и добиться компенсации углеводного и липидного обмена при наличии этой патологии. Применение препаратов тестостерона в комбинации с сахароснижающей терапией приводит к улучшению метаболического контроля сахарного диабета, что выражается в снижении уровня гликированного гемоглобина, увеличении чувствительности к инсулину, а также уменьшении веса в основном за счет количества висцеральной жировой ткани. Таким образом, с помощью заместительной гормональной терапии врачи действительно могут обеспечить достойное качество жизни современного мужчины.
Источник