Депрессия это когнитивное расстройство

Когнитивные нарушения при депрессии

Когнитивные нарушения при депрессии встречаются достаточно часто.

Благодаря когнитивным функциям у человека происходит познание и постижение окружающего мира и рациональное взаимодействие с ним. К этим процессам относится: восприятие, обработка и анализ информации, ее запоминание, а также ее хранение и обмен. Также составляющими когнитивного функционирования человека является планирование и осуществление программы действий, анализ и синтез, адаптация к внешним обстоятельствам, контроль за эмоциями и поведением и т.д.

Когнитивные нарушения приводят к ухудшению памяти, понижению умственной трудоспособности, возможности сосредоточиться, сконцентрироваться, нарушению восприятия информации в сравнении с исходными способностями человека, то есть, его индивидуальной нормой.

Нарушение когнитивных функций при депрессивных расстройствах затрудняет социальное взаимодействие и ресоциализацию депрессивных больных. Но по мере ухода депрессивной симптоматики состояние улучшается, восстанавливаются когнитивные функции, а также адаптация человека в социуме.

Значительное внимание, уделяемое когнитивной составляющей депрессии в последнее время, объясняется тем, что именно ее нормализация играет первостепенную роль в восстановлении социальной деятельности пациентов в период ремиссии.

Депрессия и ее признаки

Базовые сведения о депрессии и ее признаках – важная информация, которую необходимо знать не только психиатрам и психотерапевтам, но и неврологам, эндокринологам, терапевтам и иным врачам соматического профиля, а также больным, страдающим депрессивным расстройством, и их родственникам.

Эпидемиологические исследования показывают, что риск возникновения депрессии в течение всей жизни человека равен приблизительно10% среди мужского населения и около 20% – среди женского. Женщины в 2 раза чаще болеют депрессией потому, что патологические гены, отвечающие за ее возникновение, находятся в Х-хромосоме, а ее у женщин их вдвое больше, чем у мужчин.

Термин депрессия происходит от латинского слова, означающего давить, подавлять. Она характеризуется депрессивной триадой: ухудшением настроения, замедлением темпа мышления (идеаторная заторможенность), а также снижением двигательной активности.

Болеющий депрессией человек теряет возможность получать удовольствие, что называется ангедонией. Часто у страдающих депрессивным расстройством наблюдается чувство тоски, тревоги, вины, низкая самооценка, подавленность, акцентуация исключительно на трудностях и тяжёлых событиях, повышенная утомляемость, ухудшение способности сосредоточиться, воспринимать новую информацию и т. д.

У человека в состоянии депрессии наблюдается понижение работоспособности и желания выполнять привычную работу, возможности испытывать радость, уменьшается активность и возможность концентрировать внимание, усваивать новую информацию; он избегает общения с людьми, не следит за своей внешностью и чистотой собственного жилья.

Депрессия ухудшает качество жизни человека и значительно снижает ее продуктивность, поскольку он воспринимает реальность сквозь призму депрессивных эмоций, которые негативно влияют на его активность в социуме, трудоспособность, возможность и желание коммуницировать.

Нарушение когнитивных функций при депрессии существенно ухудшает жизнь таких людей.

Исследователями доказано, что депрессивные расстройства из-за их распространённости и обусловленного ими понижения трудоспособности являются одними из достаточно затратных болезней.

Экономические потери возникают в двух случаях: из-за временной нетрудоспособности, а также вследствие значительного снижения продуктивности деятельности даже при физическом присутствии на работе человека, находящегося в депрессивном состоянии.

Проявления когнитивных нарушений при депрессии

Проявления когнитивных нарушений при депрессии – частое явление, о чем уже упоминалось в этой статье. Нарушение когнитивных функций при таком психическом заболевании, как депрессия, достаточно тягостно переносится больными, которых беспокоит собственная несостоятельность. Они переживают о том, что плохо запоминают и воспроизводят информацию, считают, что у них наступило слабоумие, хотя если когнитивное снижение обусловлено только депрессивным состоянием, тогда при патопсихологических (тестовых) исследованиях не подтверждается наличие проблем с интеллектуальным функционированием.

Психическое состояние людей с диагнозом «депрессия» может значительно ухудшать их возможность концентрироваться и распределять свое внимание. Они полностью погружаются в свои болезненные депрессивные переживания. Снижение мотивации значительно ухудшает когнитивные процессы. Оно приводит к отсутствию активной познавательной деятельности, трудностям решения повседневных ситуаций.

Восприятие же, обработка, анализ и запоминание информации при депрессивном состоянии нарушаются также за счет снижения концентрации внимания и восприятия информации.

Почему при депрессии происходят когнитивные нарушения

Почему при депрессии происходят когнитивные нарушения? Этот вопрос очень часто звучит из уст пациентов и их родственников.

Дело в том, что когнитивные нарушения при депрессии обусловлены снижением синтеза и активности определенных нейромедиаторов, что является нейрохимическим механизмом возникновения эмоциональных расстройств (моноаминовая доктрина). Происходит уменьшение количества серотонина, норадреналина, дофамина в синапсах и снижение активности этих систем.

Нейромедиатоная система, которая отвечает за обмен серотонина, принимает участие в развитии мотивации, необходимой для процессов познавания.

Дофаминергическая – важна именно для распределения и переключения внимания, реализации мнестической координации за тем, что поставленная цель выполнена.

Норадренергическая – играет значительную роль в процессах запоминания той информации, что поступают от наших органов чувств.

Также депрессия активирует ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Это нарушает нейрогенез и влияет на нейропластичность головного мозга, содействует формированию атрофических изменений в нем.

Постоянным спутником депрессивного расстройства являются нарушения сна, которые, безусловно, могут способствовать изменению когниции, потому что во время сна завершаются процессы обработки и консолидации тех сведений, которые мы получили за день. Диссомния снижает активнсть церебральной коры мозга, что приводит к ухудшению концентрации внимания, восприятия информации, познавательной деятельности и т.д.

Нарушение когнитивных функций

Нарушение когнитивных функций проявляется также в «горячих» и «холодных» симптомах.

К первым можно отнести выделение из всего потока информации, что поступает к человеку, находящемуся в состоянии депрессии, только негативных моментов. Запоминаются такие факты также намного лучше, чем что-то радостное, приятное. Это может свидетельствовать о том, что когнитивные нарушения возникают в связи с тем, что постоянно формируется депрессивная реакция на окружающий мир.

К «холодным» относится ухудшение всех познавательных процессов, то есть, замедление их темпа, а именно – получение, обработка, анализ и передача информации.

У таких больных когнитивные и двигательные функции замедляются, а на выполнение любой интеллектуальной или физической работы требуется значительно больше времени. Наблюдается повышенная утомляемость, эти люди становятся астенизированными, а все действия требуют гораздо большего ресурса, усилий и времени, чем в здоровом состоянии.

Человек, страдающий депрессией, жалуется на постоянное чувство усталости, утомляемость от той работы, которая раньше выполнялась гораздо проще. Часто также проявляются сложности с планированием, постановкой целей.

В моей практической деятельности бывали случаи, когда хорошие хозяйки не могли приготовить блюда, хотя ранее (до депрессии) они делали это бесконечное количество раз. Также было невозможно больным депрессией выполнять привычные действия, отвечать на простые вопросы, хотя в здоровом состоянии они это делали практически на лету.

Забывчивость, нарушение процессов запоминания, что сказывается на работе, учебе, повседневной жизни – одна из постоянных жалоб депрессивных больных. Наблюдается и ухудшение воспроизведения информации даже при условии, что человек ее запомнил.

Лечение когнитивных нарушений при депрессии

Лечение когнитивных нарушений при депрессии должно быть комплексным, к этому выводу приводят многочисленные исследования.

Необходимо работать как с когнитивными, так и с эмоциональными нарушениями. Это касается и тех ситуаций, когда расстройства вызваны другим заболеванием, например, болезнью Альцгеймера или последствиями органических поражений головного мозга.

Но если когнитивные нарушения связаны только с наличием депрессивной симптоматики, и нет органических болезней, которые также могут вызывать когнитивное снижение, тогда нужно лечить только депрессию. По мере редукции (ослабления) депрессивной симптоматики и улучшения состояния на фоне применения антидепрессивной терапии будет улучшаться когнитивное функционирование с дальнейшим возвратом его уровня к обычному состоянию.

То есть, если депрессия является единственной причиной возникновения когнитивных нарушений, – нет необходимости назначать дополнительные препараты для улучшения памяти и других умственных возможностей пациента. В этой ситуации основной задачей является правильный выбор антидепрессантов, которые не будут еще больше усугублять когнитивные нарушения.

Когнитивные нарушения. Что делать?

Если вы заметили у себя или близкого вам человека проявления забывчивости, сложности концентрации внимания и восприятия информации, нежелание общаться и ухаживать за собой и своим жильем, подавленность, апатию – это повод обратиться к психиатру. Именно врач этой специальности знает, какие исследования и препараты необходимы в каждом конкретном случае.

Самое главное в данной ситуации – не откладывать обращение к доктору, чтобы получить помощь своевременно.

Даже в самых сложных случаях ранняя диагностика и комплексный подход к лечению значительно улучшают дальнейший прогноз, увеличивают длительность, а самое главное – качество жизни.

Источник

Когнитивные расстройства при депрессии и новые мишени терапии

Одним из ключевых симптомов депрессии, определяющих тяжесть заболевания, являются расстройства в различных аспектах когнитивной сферы, таких как память, внимание, исполнительные функции. Они приводят к значительным нарушениям трудоспособности, физического и социального функционирования, повышают вероятность рецидива депрессии и не дают достичь полной ремиссии. Существующие стратегии лечения депрессии позволяют скорректировать аффективные симптомы в большинстве случаев. Многие антидепрессанты демонстрируют способность воздействовать на отдельные когнитивные симптомы. Доказанным прямым и непрямым влиянием на субъективные и объективные параметры когнитивного функционирования обладает вортиоксетин с мультимодальным механизмом действия. Эффективность вортиоксетина в отношении ключевых симптомов депрессии, влияние на функциональную активность и благоприятный профиль переносимости ставят его применение в ряд приоритетных методов лечения пациентов с депрессивными расстройствами.

Одним из ключевых симптомов депрессии, определяющих тяжесть заболевания, являются расстройства в различных аспектах когнитивной сферы, таких как память, внимание, исполнительные функции. Они приводят к значительным нарушениям трудоспособности, физического и социального функционирования, повышают вероятность рецидива депрессии и не дают достичь полной ремиссии. Существующие стратегии лечения депрессии позволяют скорректировать аффективные симптомы в большинстве случаев. Многие антидепрессанты демонстрируют способность воздействовать на отдельные когнитивные симптомы. Доказанным прямым и непрямым влиянием на субъективные и объективные параметры когнитивного функционирования обладает вортиоксетин с мультимодальным механизмом действия. Эффективность вортиоксетина в отношении ключевых симптомов депрессии, влияние на функциональную активность и благоприятный профиль переносимости ставят его применение в ряд приоритетных методов лечения пациентов с депрессивными расстройствами.

Депрессия – одно из самых распространенных психических расстройств и ведущая причина инвалидизации во всем мире [1]. Ежегодно диагноз большого депрессивного расстройства устанавливается 6,7% взрослого населения США [2]. Когнитивные, эмоциональные и соматические проявления депрессии приводят к значительным нарушениям трудоспособности, физического и социального функционирования. Косвенные затраты, связанные только со снижением продуктивности труда по причине депрессивного расстройства, составляют свыше 60% общего экономического бремени депрессий, что двукратно превышает размеры прямых затрат [3].

Для диагностики депрессии используют валидизированные инструменты. В США это Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – DSM-5), разработанное Американской психиатрической ассоциацией [4], в России – Международная классификация заболеваний (МКБ-10), одобренная Всемирной организацией здравоохранения. Одним из базисных элементов и в той, и в другой классификации является категория депрессивного эпизода. Несмотря на несколько разные названия – большой депрессивный эпизод в DSM-5 и депрессивный эпизод в МКБ-10, критерии диагностики весьма близки (таблица).

Поскольку подавляющее большинство клинических исследований, особенно регистрационных, проводится с использованием критериев DSM, то в некоторых инструкциях по применению антидепрессантов в качестве показаний указаны большой депрессивный эпизод или большое депрессивное расстройство (БДР).

Диагноз большого депрессивного расстройства (по DSM), как и диагноз рекуррентного депрессивного расстройства, ставится при возникновении повторного депрессивного эпизода. После первого депрессивного эпизода риск развития повторного эпизода составляет 50–60%, после второго риск возникновения третьего равняется уже 70%, а четвертого – достигает 90%. Свыше 75% пациентов с депрессией имеют более одного депрессивного эпизода, и как правило, повторные эпизоды возникают в течение двух лет [5]. Столь высокий показатель рецидива депрессии свидетельствует о том, что существуют определенные факторы, которые увеличивают риск развития повторных эпизодов этого расстройства. Кроме того, около половины пациентов в ремиссии испытывают персистирующие симптомы депрессии [5]. Именно поэтому понимание связи между резидуальными симптомами депрессии и их неблагоприятным воздействием на течение заболевания и уровень социального и профессионального функционирования играет ключевую роль в оптимальном ведении пациентов с БДР.

Течение депрессии и уровень повседневного функционирования

В соответствии с золотым стандартом основной целью лечения депрессии является полное разрешение симптомов и улучшение повседневного функционирования (качества жизни) [6]. Ответ на лечение подразумевает достижение клинически значимого уменьшения тяжести симптомов на 50% относительно их исходного (до начала терапии) уровня. Понятия «ремиссия» и «восстановление» предполагают, что симптомы депрессии практически отсутствуют.

Во многих клинических исследованиях ремиссия определяется по уменьшению баллов по оценочным шкалам, что, как правило, не соответствует полному устранению симптоматики [7]. Более того, подавленное настроение и потеря интереса обычно клинически перекрывают другие симптомы депрессии, поэтому улучшение настроения может ошибочно интерпретироваться как состояние ремиссии. Таким образом, на практике в состоянии ремиссии, как правило, полного разрешения симптомов не наблюдается даже после нескольких этапов лечения и заболевание характеризуется затяжным тяжелым течением из-за постоянно персистирующих симптомов [7, 8].

Исследование STAR*D, в котором участвовало около 4000 пациентов, показало, что уровень суммарной ремиссии после четырех этапов лечения составил 67%. Однако примерно у 70% пациентов в течение года произошел рецидив заболева­ния. Симптомы, которые сохранялись во время ремиссии, предопределяли рецидивирующий характер течения депрессии и в конечном счете резистентность к лечению [8].

В трехлетнем проспективном наблюдении за 267 пациентами каждую неделю оценивали отдельные клинические симптомы в разные фазы депрессивного расстройства [9]. Больные, у которых имел место рецидив в течение восьми недель, сообщили о большей тяжести симптомов в период ремиссии по сравнению с больными, которые находились в состоянии ремиссии дольше восьми недель (то есть при выздоровлении). При этом кумулятивный эффект персистирующих субпороговых симптомов, по-видимому, послужил триггером для нового рецидива заболевания.

В целом эти наблюдения скорее указывают на то, что большой депрессивный эпизод исходно полностью не подвергается ремиссии, протекая в субсиндромальной форме. Это согласуется с тем, что у пациентов с некупированными симптомами депрессии в три раза чаще развиваются рецидивы по сравнению с теми, у кого достигаются асимптомные ремиссии [9]. Более того, ощущение хорошего самочувствия и возвращение состояния к преморбидному уровню функционирования для пациентов важнее, чем облегчение основных симптомов заболевания. Между тем улучшение функциональных возможностей часто отстает от разрешения таких симптомов, как гипотимия [10]. Причины отставленности эффектов восстановления оптимального уровня функционирования не совсем понятны. Однако к главным симптомам, которые выраженно негативно влияют на функциональный потенциал, относятся симптомы, которые обычно персистируют, несмотря на лечение: усталость, нарушения сна и бодрствования и когнитивная дисфункция [5, 11, 12]. Так, среди наиболее дезадаптирующих симптомов пациенты указывают усталость и потерю энергии, расстройства сна, трудности концентрации внимания и нарушения памяти [11, 13, 14].

Анализ спектра клинической симптоматики в период ремиссии и его роли в прогрессировании заболевания – ключевые аспекты в поиске оптимальных стратегий лечения. Хотя традиционно депрессия рассматривалась как аффективное расстройство, исследования последних двух десятилетий ярко продемонстрировали более широкий спектр ее клинической феноменологии и одновременно позволили прояснить роль когнитивного функционирования как ключевого фактора, предопределяющего течение и исходы заболевания, а также одновременно выступающего мишенью для новых терапевтических интервенций.

Профиль когнитивных нарушений при депрессии

Нарушения мышления и концентрации внимания, трудность принятия решений – ключевые диагностические признаки депрессии (см. таблицу) [4]. Наряду с этим именно когнитивные симптомы длительно персистируют и нарушают повседневное функционирование пациентов [9, 15]. В трехлетнем проспективном исследовании H.J. Conradi и соавт. продемонстрировали, что у пациентов с БДР в периоды, когда состояние соответствовало большому депрессивному эпизоду, признаки когнитивных нарушений присутствовали в течение 94% времени, а в периоды ремиссии – в течение 44%. Во время ремиссии другие резидуальные симптомы наблюдались реже, чем когнитивные нарушения: на проблемы со сном приходилось 39% времени, потерю энергии – 35%, сниженное настроение – 21% времени.

У пациентов с депрессией по сравнению с лицами без депрессии выявляются нарушения во всех когнитивных доменах, включая непосредственную память, внимание, скорость мыслительных процессов, зрительно-пространственные функции и обучаемость, что негативно сказывается на функционировании, несмотря на достигаемое в ремиссии ослабление симптомов депрессии [15]. Схожие результаты (показатели нейропсихологического тестирования у пациентов с ремиттирующей униполярной депрессией ниже, чем у лиц без депрессии) получены в систематическом обзоре 11 крупных наблюдательных исследований [16]. Устойчивые когнитивные нарушения, персистирующие после завершения большого депрессивного эпизода, часто приводят к фрустрации, заниженной самооценке, изменениям межличностных внутрисемейных отношений, профессиональных коммуникаций и социальной активности. Кроме того, когнитивные расстройства оказывают кумулятивное влияние на функциональные возможности пациентов и ассоциированы с большей продолжительностью депрессивных эпизодов, что указывает на необходимость ее диагностики и лечения [17].

Исполнительные функции, которые рассматриваются как способности планирования, принятия решений, поддержания скорости обработки информационных процессов и переключения с одного вида деятельности на другой, по сути обеспечивают разные формы изменения поведения при получении новой информации, генерируя стратегии или определяя сложные действия. Нарушения в различных аспектах этой функции зарегистрированы у пациентов с БДР в разные фазы заболевания [18].

В нескольких исследованиях сообщалось о том, что у пациентов с БДР имеет место дефицит внимания при выполнении ряда задач. Функции, связанные с вниманием, включают поддержание скорости обработки информации, селективное внимание и автоматическую обработку, что в большей степени отражает функциональную активность лобных долей. Пациенты с БДР хуже справляются с заданиями, которые задействуют именно показатели внимания, в то время как производительность автоматической обработки информации у них не страдает [19]. Кроме того, нарушения внимания чаще всего регистрируются в острой фазе заболевания.

Внимание – процесс, который определяет объем и качество обработки информации. Функция элементарных форм внимания связана со структурами верхних отделов ствола, а также ретикулярной формацией среднего мозга, поддер­живающей состояние бодрствования. Более высокие (селективные) формы внимания к конкретному раздражителю с соответствующим ингибированием влияния периферических раздражителей требуют участия структур мозга, задействующих процессы более высокого порядка: лимбической коры (гиппокампа, миндалевидного комплекса, хвостатого ядра), лобной и теменной доли коры головного мозга (лобной каллозальной извилины, орбитальной коры, дорсолатеральной префронтальной коры), а также части базальных ядер и таламуса [20]. Предполагается, что дисфункция в префронтальной коре и каллозальной извилине, обнаруженная при нейровизуализации, в первую очередь ответственна за нарушения внимания у пациентов с БДР [21]. Пациенты с депрессией нередко сообщают о трудностях в поддержании концентрации, привлечения и переключения внимания. В целом нарушения внимания предшествуют появлению симптомов депрессии, что нередко наблюдается у пациентов старше 85 лет.

Пациенты с депрессивными расстройствами часто жалуются на расстройства памяти, которые легко обнаруживаются при выполнении тестов на воспроизведение. Дефекты краткосрочной памяти могут быть связаны с нарушениями внимания и процессов активного ингибирования, а также трудностями информационного кодирования. У пациентов с депрессивными расстройствами нарушения декларативной памяти представлены ярче, поскольку ухудшение способности запоминания, как правило, предшествует диагностике депрессии и может рассматриваться как субклинический маркер заболевания [22].

Депрессивные расстройства также влияют на качество воспроизведения. Например, пациентам легче вспомнить слова, ситуации и факты отрицательного характера, чем нейтрального содержания, они лучше запоминают события с негативными исходами.

По мере течения БДР процесс обучения и усвоения новой информации прогредиентно ухудшается параллельно со снижением производительности труда. И несмотря на улучшение настроения после восьми недель приема селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), эти нарушения сохраняются [23].

Нарушения оперативной памяти и исполнительных функций также присутствуют у детей и подростков с депрессией, а специальное нейропсихологическое тестирование обнаруживает элементы лобной дисфункции у здоровых родственников пациентов с депрессией и детей с семейным анамнезом депрессии [24]. Хотя депрессия приводит к нарушению исполнительных функций в любом возрасте, особенно заметно это у лиц старше 60 лет. У них возникают трудности

при выполнении повседневных задач и принятии решений, связанных с планированием, формулировкой и тестированием гипотез, что в некоторой степени обусловлено дефектом абстрактного мышления в сочетании с закономерными процессами когнитивного старения.

Нейробиология депрессии и новые мишени терапевтических воздействий

Исходя из данных современных исследований, представления о биологических основах аффективных расстройств в целом предполагают обсуждение различных факторов, включая генетические, эпигенетические, биохимические и психосоциальные. Среди них рассмотрение структурно-функциональных особенностей отдельных областей мозга дает новые возможности для понимания нейробиологии депрессии, ее индивидуального течения, клинических проявлений и ответов на лечение [25].

Идентифицированы определенные структурные и/или функцио­нальные изменения в областях мозга, участвующих в эмоциональных реакциях, когнитивном контроле, обучении и/или формировании памяти. Например, у пациентов с депрессией при различных методах функциональной нейровизуализации обнаруживается уменьшение объема гиппокампа. Параметры этого дефекта положительно коррелируют с частотой и продолжительностью депрессивных эпизодов [25]. Как известно, гиппокамп играет ключевую роль в процессах формирования памяти, гомеостатической адаптации к стрессовым стимулам и обработке эмоций [26]. Объем гиппокампа уменьшается после дебюта заболевания, что подчеркивает важность раннего выявления и лечения когнитивных нарушений при депрессии [27].

У пациентов с депрессией среди значимых паттернов структурно-функциональных особенностей следует выделить и другие изменения, которые независимо друг от друга влияют на когнитивный дефицит. Среди них – изменения метаболических показателей, которые регистрируются в префронтальных и лимбических зонах [28], снижение объема серого вещества в теменно-височных областях, изменения функциональной активности височных областей и мозжечка [29]. Конкретный характер взаимоотношений структурных изменений областей мозга, их функ­циональных возможностей и разных симптомов БДР остается не до конца понятным. Тем не менее паттерн этих нарушений указывает на участие систем, которые включают вышеперечисленные образования мозга и с дисфункцией которых традиционно связывают формирование ключевых симптомов депрессии [30].

Функционирование этих областей мозга модулируется моноаминергической нейротрансмиссией. Серотонинергические, норадренергические и дофаминергические моноаминергические системы происходят из ствола мозга, и каждая из них имеет проекции в различные отделы мозга. Взаимозависимые биологические эффекты серотонина, норадреналина и дофамина опосредуются их родственными транспортерами и рецепторами [31]. Например, 5-HT2A- и 5-HT2C-подтипы серотониновых рецепторов обладают способностью ингибировать постсинаптические взаимосвязи норадренергической и дофаминергической систем. Подтипы D₂-дофаминовых рецепторов и альфа-1-адренорецепторов могут положительно сказываться на нейротрансмиссии серотонина, в то время как пресинаптические альфа-2-адренорецепторы скорее ослабляют сигнальную передачу серотонина [31]. Кроме того, в дополнение к прямому воздействию на внеклеточные уровни моноаминов постсинаптические 5-HT-рецепторы (в частности, 5-HT_1A, 5-HT₃, 5-HT₇) модулируют ингибирующие ГАМК интернейроны, которые в свою очередь влияют на высвобождение собственно серотонина, ацетилхолина, норадреналина, дофамина и глутамата [22].

В целом нейрональная основа обеспечения таких процессов, как настроение, удовольствие, мотивация, и зависимых от них познавательных и исполнительных функций представляет собой систему взаимосвязанной моноаминергической нейротрансмиссии [31]. Нарушения функциональной сопряженности этих взаимосвязанных нейронных сетей, по-видимому, непосредственно отвечают за начало и прогрессирование БДР [31]. Аберрантные дофаминергические и норадренергические сигнальные процессы негативно влияют на мотивацию – главную движущую силу целенаправленного поведения и отвечающих за него исполнительных функций. Нарушения серотонинергической нейротрансмиссии также формируют, по крайней мере частично, патофизиологическую основу ангедонии, чувства вины и других проявлений депрессии [30]. Кроме того, серотонинергические и норадренергические системы имеют нисходящие сигнальные проекции, которые опосредуют симптомообразование физической усталости и вызванных ей соматических симптомов [32]. Моноаминергические системы оказывают «нисходящее» действие, как тормозное, так и стимулирующее, на взаимосвязанные нейронные сети, нарушения в которых могут манифестировать симптомами депрессии и способствовать прогрессированию болезни. Эта модель служит основным обоснованием современной концепции антидепрессивной терапии. Кроме того, нейровизуализационные исследования в этой области показали, что антидепрессанты могут вызывать обратное развитие функциональных изменений, наблюдаемых у пациентов с депрессией [28].

Современные подходы к лечению депрессии предполагают использование препаратов первой линии, которые включают СИОЗС, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и ингибиторы обратного захвата норадреналина-дофамина [6]. В механизмах действия этих классов антидепрессантов ключевую роль играют тонкие изменения в моноаминергических системах. Препараты избирательно ингибируют серотониновый транспортер (Serotonin Transporter – SERT), транспортер норадреналина (Norepinephrine Transporter – NET) и/или транспортер дофамина (Dopamine Transporter – DAT) и тем самым увеличивают внутрисинаптические концентрации соответствующих моноаминов, что в свою очередь сказывается на активности взаимосвязанных нейромедиаторных систем. Однако антидепрессанты могут несколько различаться по свойствам. Хотя все СИОЗС в основном ингибируют SERT, отдельные представители также влияют на норадреналин и дофамин. Например, пароксетин слабо ингибирует NET, а сертралин – DAT. Кроме того, хотя пароксетин и флувоксамин имеют одинаковые периоды полураспада, пароксетин, который также связывается с холинергическими рецепторами и NET, в десять раз чаще вызывает реакцию отмены и синдром отмены СИОЗС [33]. Поэтому тщательный анализ клинической симптоматики и понимание особенностей фармакологических эффектов антидепрессантов являются главными ориентирами при выборе стратегии антидепрессивной терапии [20].

Как известно, астения, нарушения сна и бодрствования и когнитивная дисфункция входят в число наи­более дезадаптирующих симптомов, поскольку часто сохраняются в форме резидуальной симптоматики после терапии антидепрессантами и оказывают неодинаковое влияние на функционирование пациентов [34]. Для обеспечения полной ремиссии и особенно для минимизации риска рецидива необходимо идентифицировать эти проявления и использовать терапию, направленную на их купирование. Важность такого подхода демонстрируют результаты STAR*D и других исследований [8].

Не отвечают на антидепрессанты и отказываются от их приема из-за неэффективности и побочных эффектов 52% пациентов с БДР [35]. Среди самых популярных причин отказа от лечения – сексуальная дисфункция и увеличение массы тела. В повседневной практике врачам нередко приходится оптимизировать дозу назначаемого антидепрессанта, переключаться на альтернативное лекарственное средство или рассматривать один из видов адъювантной терапии. Почти треть пациентов, которые не отвечают на первоначальную терапию СИОЗС, хорошо откликаются на другой антидепрессант [8]. Адъювантная терапия может включать психотерапевтические подходы и комбинированное лечение, в том числе назначение второго антидепрессанта иного класса и с другим механизмом действия или атипичного антипсихотика [4]. Между тем предпочтительность монотерапии из-за простоты применения и безопасности в клинической практике – ключевая стратегия лечения депрессии. Поэтому перспективной считается монотерапия препаратами с мультимодальными эффектами и множественными механизмами действия, в том числе благодаря возможностям их дополнительного влияния на функционально дезадаптирующие симптомы и для лучшего контроля за побочными эффектами. Мультимодальные препараты взаимодействуют как с моноаминовыми транспортерами, так и с мембранными рецепторами, используя два разных формата модуляции нейрональной сигнальной активности, что может улучшить симптоматический ответ и одновременно снизить риск побочных эффектов, связанных с лечением.

Вортиоксетин (Бринтелликс) представляет собой новый мультимодальный антидепрессант с двумя типами действия в отношении серотонинергической нейротрансмиттерной системы: он ингибирует SERT и, кроме того, модулирует эффекты нескольких рецепторов серотонина [36]. Он агонист 5-HT_1A-рецепторов, частичный агонист 5-HT_1B-рецепторов, антагонист 5-НТ₃-, 5-HT₇— и 5-HT_1D-рецепторов. Согласованное воздействие вортиоксетина на эти множественные серотонинергические мишени, по-видимому, непосредственно и прямо модулирует нейротранс­миссию в нескольких системах, включая серотонинергическую, норадренергическую, дофаминергическую, гистаминергическую, холинергическую, глутаматергическую (увеличивая нейротрансмиссию) и ГАМКергическую (снижая нейротрансмиссию) [37]. Это влияние на уровни нескольких систем объясняет антидепрессивные, анксиолитикоподобные и прокогнитивные свойства вортиоксетина, наблюдаемые в доклинических исследованиях. Примечателен полученный в этих исследованиях эффект на моделях депрессии, резистентной к СИОЗС/СИОЗСН, а также способность обращать когнитивные расстройства на различных животных моделях [37].

Вортиоксетин имеет линейный фармакокинетический профиль пропорционально дозе в диапазоне 2,5–60 мг/сут, который не зависит от приема пищи [37]. Препарат медленно, но хорошо всасывается после перорального введения, достигая пиковой концентрации в плазме через 7–11 часов, абсолютная биодоступность составляет 75%. Вортиоксетин почти полностью (98–99%) связан с белками плазмы. Стабильные концентрации в плазме достигаются за две недели [38]. Вортиоксетин интенсивно метаболизируется в печени, прежде всего путем окисления (в основном опосредованного CYP2D6) и последующего глюкуронирования. Получающиеся в результате неактивные метаболиты выделяются с мочой (примерно две трети) и фекалиями (примерно одна треть). Средний период полувыведения – 66 часов [37].

Влияние вортиоксетина на когнитивные функции пациентов с рецидивирующим, умеренным и тяжелым БДР изучены в трех рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях продолжительностью восемь недель [39–41]. Пациенты, рандомизированные в группу вортиоксетина, получали либо фиксированные (5, 10 либо 20 мг/сут), либо гибкие (10–20 мг/сут) дозы препарата. В двух [40, 41] из трех исследований применялся дулоксетин 60 мг/сут в качестве препарата сравнения.

Кратковременное лечение вортиоксетином в дозах 5–20 мг/сут значительно улучшало когнитивные функции у пациентов с БДР, по данным результатов различных объективных нейропсихологических тестов, охватывающих несколько когнитивных доменов: Теста замены цифровых символов/кодирования (Digit Symbol Substitution Test – DSST), который позволяет оценить исполнительные функции, скорость обработки и внимание, Теста последовательных соединений (Trail Making Test – TMT-A, ТMT-B), а также теста Рея на слухоречевое заучивание (Rey Auditory Verbal Learning Test – RAVLT). Вортиоксетин в фиксированных или гибких дозах 10–20 мг/сут был эффективнее плацебо в отношении первичных конечных точек в исследованиях CONNECT (изменение DSST на восьмой неделе от начала терапии) и FOCUS (изменение DSST и RAVLT на восьмой неделе от начала терапии) [39, 40]. Оценки DSST и RAVLT были вторичными конечными точками в исследовании ELDERLY [41]. В обоих исследованиях эффекты вортиоксетина значительно превосходили плацебо (p

Источник