Депрессии кроветворения у детей клинические рекомендации

Апластическая анемия у детей

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2016

14-16 октября, Алматы, «Атакент»

150 участников из 10 стран. Новинки рынка стоматологии. Цены от производителей

Общая информация

Краткое описание

Приобретенная апластическая анемия – заболевание, характеризующееся различной тяжести панцитопенией (редко — бицитопенией), не имеющей тенденции к спонтанному восстановлению, при сниженной клеточности костного мозга и отсутствии цитологических, цитогенетических и молекулярно-генетических признаков острого лейкоза, миелодиспластического синдрома/миелофиброза, а также гепатоспленомегалии и массивной лимфаденопатии [5].

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9

МКБ-10		МКБ-9
Код	Название	Код	Название
D 61.1	Медикаментозная апластическая анемия	–	–
D 61.3	Идиопатическая анемия	–	–
D 61.9	Апластическая анемия неуточненная	–	–

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год.

Пользователи протокола: ВОП, педиатры, онкологи/гематологи.

Категория пациентов: дети.

Шкала уровня доказательности:

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

— 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN — 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

• Подключено 300 клиник из 4 стран

• 1 место — 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Классификация приобретенных трехростковых аплазий по этиологическому принципу [5]
1.	Идиопатические апластические анемии
2.	Вторичные апластические анемии:
а)	радиация.
б)	Лекарства и токсины:
• вызывающие дозозависимую АА; • вызывающие идиосинкратическую АА.
в)	Поствирусные:
• гепатит; • вирус Эпштейна-Барр; • вирус иммунодефицита человека; • парвовирус В19 у пациентов с иммунодефицитом.
г)	На фоне иммунных заболеваний:
• гипогаммаглобулинемия (ОВИН, синдром Ниймеген, Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром);
• болезнь «трансплантат-против-хозяина»; • эозинофильный фасциит; • тимома и карцинома тимуса.

В зависимости от степени снижения показателей крови выделяют следующие формы приобретенной апластической анемии
Сверхтяжелая	Клеточность костного мозга по данным трепанобиопсии 25% но 9 /л; • тромбоциты 9 /л; • корригированный ретикулоцитоз
Тяжелая	Клеточность костного мозга по данным трепанобиопсии 0,2 х10 9 /л, но 9 /л; • тромбоциты 9 /л /мкл; • корригированный ретикулоцитоз
Нетяжелая (средней тяжести)	Все остальные случаи, не соответствующие критериям тяжелой и сверхтяжелой АА классифицируются как нетяжелая (среднетяжелая) АА. При наличии необходимости в регулярных трансфузиях эритроцитной массы или тромбоконцентрата или только тромбоконцентрата АА не может считаться нетяжелой

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

NB! Критерии диагноза [5]:
Диагноз приобретенной АА ставится на основании следующих признаков:
· стойкое более двух недель – снижение показателей минимум двух из трех линий периферической крови:
− тромбоциты менее 140х10 9 /л;
− гранулоциты менее 1,5 х10 9 /л (для детей младше 5 лет — менее 1х10 9 /л);
− гемоглобин менее 110 г/л.
· отсутствие в пунктатах костного мозга лейкемических клеток острого лимфобластного/острого миелобластного лейкоза/других опухолевых клеток (нейробластома, рабдомиосаркома, лимфома);
· снижение клеточности костного мозга менее 50% по данным трепанобиопсии или нормальной клеточности при ее лимфоцитарном составе; в отсутствии лейкемических или других опухолевых клеток;
· отсутствие в пунктатах костного мозга явных признаков гипопластического миелодиспластического синдрома – трехлинейной дисплазии, микромегакариоцитов и отсутствия цитогенетических нарушений, характерных для миелодиспластического синдрома.

Диагностические критерии
Жалобы и анамнез:
Жалобы связанные с развитием анемии:
• повышенная утомляемость;
• слабость;
• головокружение;
• шум в ушах;
• плохая переносимость душных помещений;
• приступы учащения сердцебиения;
• бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек;
• боли в костях, суставах;
• наличие отеков в суставах конечности;
• лихорадка неясной этиологии.

Анамнеза:
· частые инфекционные осложнения (язвенно-некротическая ангина, афтозный стоматит, отит, панариций, постинфекционные абсцессы);
· перенесенный острый гепатит неустановленной этиологии в интервале 6 месяцев до заболевания;
· контакт с растворителями, лаками, красками;
· гематологические заболевания в семье.

Физикальное обследование [5]
Общий осмотр:
· аномалии строения лица – треугольное лицо, маленькие глаза, эпикант, мелкие черты лица, микроцефалия и конечностей аномалии 1-го пальца кистей, форму tenar, шестипалость, синдактилия, клинодактилия;
· наличие особенностей пигметация кожи – пятна цвета «кофе с молоком», ретикулярная гиперпигментация;
· признаки геморрагического синдрома кожи, слизистые полости рта, конъюнктива глаз;
· наличие дистрофии ногтей, особенно на пальцах ног;
· цвет и строение волос – преждевременное поседение, поредение, ломкость, тонкость;
· наличие лейкоплакии слизистых рта;

Лабораторные исследования [2,5,20,21]:
· общий анализ крови – анемия, тромбоцитопения, лейкопения, ускорение СОЭ, в лейкоцитарной формуле нейтропения, лимфоцитоз, ретикулоцитопения;
· морфологическое исследование костного мозга – резкое сокращение всех трех ростков кроветворения, жировое перерождение костного мозга. Методика проведения согласно Приложение 1, настоящего КП.
· биохимический анализ крови – нормальные показатели уровня мочевины, креатинина, общего билирубина, АЛТ, АСТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы, декстрозы, К+, Na+, Ca++; для исключения цитолиза, почечной недостаточности, гемолиза.
· мониторинг концентрации Циклоспорина А и мониторинг побочных эффектов терапии.
· HLA-типирование пациента, сиблингов и родителей (серологическое/молекулярное) – для поиска доноров в случаях тяжёлой/сверхтяжёлой формы апластической анемии.
· серологическое исследование маркеров гепатитов гепатитов А,С,В,D – при наличии HBsAg;
§ Исследование уровня витамина В12 и фолиевой кислоты для исключения мегалобластной анемии, которая может проявляться выраженной панцитопенией.
§ Исследование уровня ферритина и сывороточного железа для диагностики вторичного гемосидероза. Перегрузка железом является важным фактором плохого прогноза при апластической анемии.

Инструментальная диагностика: нет.

Диагностический алгоритм:

Диагностика (стационар)

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии на стационарном уровне: см. амбулаторный уровень.

Инструментальные исследования: см. амбулаторный уровень.

Диагностический алгоритм: см. амбулаторный уровень.

Перечень основных диагностических мероприятий:
· общий анализ крови с подсчетом лейкоформулы, тромбоцитов и ретикулоцитов;
· морфологическое исследование костного мозга – резкое сокращение всех трех ростков кроветворения, жировое перерождение костного мозга. Методика проведения согласно Приложение№1, настоящего КП.
· трепанобиопсия костного мозга – гистологическое исследование костной ткани (приложение №1, настоящего КП);
· бихимический анализ крови – мочевина, креатинин, ЛДГ, ЩФ, ГГТП, электролиты, общий и прямой билирубин, АЛТ, АСТ, декстроза, СРБ;
· цитогенетическое исследование костного мозга;
· уровень витамина В12 и фолиевой кислоты.
· сывороточное железо и ферритин;
· HLA-типирование пациентов и сибсов;
· определение группы крови с определением фенотипа.
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры на ВИЧ;
· коагулограмма;
· ОАМ;
· рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях;

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
· вирусологические исследования – гепатит В и С, вирус Эбштейна-Барр, вирус имунодефицита человека, цитомегаловирус, вирус простого герпеса;
· бактериологические исследования на флору кровь, моча, фекалии, мазки из зева, носа, глаз;
· исследование гемосидерина в моче при выявлении дефицита GPI-якорных протеинов;
· иммунофенотипирование лейкоцитов периферической крови с определением уровня экспрессии ПНГ-ассоциированных маркеров;
· тест ломкости хромосом для исключения анемии Фанкони;
· проведение пробы на гиперчувствительность лимфоцитов периферической крови с диэпоксибутаном;
· FISH (исключение 5q- и 7-); анализ мутации генов DKC1, TERC, TERT для исключения врожденного дискератоза при клинических признаках/потере ответа на иммуносупрессивную терапию. Определение кариотипа.
· исследование кислотно-основного состояния – для определения метаболических и респираторных нарушений;
· проба на галактоманнан.
· исследование крови на прокальцитонин;
· микробиологическое исследование крови с определением чувствительности к антибиотикам;
· исследование гормонов щитовидной железы;
· ПЦР/ИФА на вирусные инфекции (вирусные гепатиты, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella/Zoster);
· Иммуногистохимическое исследование биоптата (гребень подвздошной кости);
· квантифероновый тест.
· ЭКГ; ЭХОКГ – для исключения сопутствующей патологии;
· рентгенография костей и суставов – по показаниям;
· УЗИ органов брюшной полости и почек;
· КТ грудной клетки для исключения Аспергиллёза;
· реоэнцефалография;
· КТ брюшной полости и суставов;
· МРТ/КТ головного мозга по показаниям (в целях исключения острого нарушения мозгового кровообращения);
· УЗИ щитовидной железы;
· УЗИ органов малого таза, УЗИ плевральных полостей.

Дифференциальный диагноз

Диагноз	Обоснование для дифференциальной диагностики	Обследования	Критерии исключения диагноза
Острый лимфобластный/миелобластный лейкоз	анемический, геморрагический синдромы, симптомы интоксикации	Исследование миелограммы и трепанобиопсия костного мозга	Особенности трепанобиоптата и костного мозга: глубокая панцитопения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения). Резкое сокращение всех трех ростков кроветворения, жировое перерождение костного мозга, отсутствие бластов.
Мегалобластная анемия	снижается количество эритроцитов и гемоглобина, наблюдаются лейкопения и тромбоцитопения. Кроме того, при обоих типах анемий может развиваться гемолитический синдром.	Исследование периферической и венозной крови, исследование миелограммы	При АА не бывает гиперхромной анемии с макроцитозом эритроцитов; Нет гиперсегментированных нейтрофилов в периферической крови и костном мозге; особенности миелограммы (наличие редукции красного кроветворного ростка, а не гиперплазия мегалобластов). Нет поражения нервной системы.
Миелодиспластический синдром	анемический, геморрагический синромы, симптомы интоксикации.	Исследование миелограммы	Резкое сокращение всех трех ростков кроветворения, жировое перерождение костного мозга. Не характерен дизэритропоэтический эритропоэз.
Болезнь Маркиафавы-Микели (пароксизмальная ночная гемоглобинурия)	анемический, геморрагический синромы, симптомы интоксикации. При обоих типах анемий может развиваться гемолитический синдром.	Исследование периферической и венозной крови, миелограммы, общего анализа мочи	При АА нет гемосидеринурии и гемоглобинурии, а также высокого уровеня свободного гемоглобина в плазме. Не характерны тромбозы периферических сосудов конечностей, почек идругих локализаций. Не характерен ретикулоцитоз. Пробы Хема и Гартмана отрицательные. В миелограмме резкое сокращение всех трех ростков кроветворения, жировое перерождение костного мозга.
Парциальная красноклеточная гипопластическая анемия	Анемический синром, симптомы интоксикации.	Исследование периферической и венозной крови, миелограммы, общего анализа мочи, имунофенотипирование периферической крови на ПНГ клон.	Наличие геморрагического синдрома. В миелограмме сокращение всех трех ростков кроветворения, жировое перерождение костного мозга. Отрицательный ПНГ-клон.
Агранулоцитоз	анемический, геморрагический синромы, симптомы интоксикации	Анамнез. Исследование периферической и венозной крови, миелограммы.	Острое септическое состояние с гектической лихорадкой бывает редко. Количество эритроцитов и содержание гемоглобина в периферической крови резко снижены с начала заболевания. Тромбоциты резко снижены с начала заболевания. Лейкопения, полное или почти полное отсутствие гранулоцитов. В миелограмме резкое сокращение всех трех ростков кроветворения, жировое перерождение костного мозга.
Системные заболеваниях соединительной ткани (системной красной волчанке, ревматоидном артрите и др.)	Панцитопения, симптомы интоксикации.	Анамнез. Исследование периферической и венозной крови, миелограммы.	В миелограмме и при трепанобиопсии резкое сокращение всех трех ростков кроветворения, жировое перерождение костного мозга.
Хронический гепатит и цирроз печени	анемический, геморрагический синромы, симптомы интоксикации	Анамнез. Исследование периферической и венозной крови, миелограммы, ИФА и ПЦР на вирус гепатитов В и С	Не характерны значительные нарушения показателей функционального состояния печени, увеличение печени и селезенки. Особенности трепанобиоптата и костного мозга: глубокая панцитопения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения). Резкое сокращение всех трех ростков кроветворения, жировое перерождение костного мозга.
Эндокринные забо­левания, при гипопитуитаризме, гипоти­реозе.	анемический, синромы, симптомы интоксикации.	Анамнез. Исследование периферической и венозной крови, миелограммы, трепанобиопсии, Анализ на гормоны щитовидной железы.	Нет клиники гипотиреоза. Особенности трепанобиоптата и костного мозга: глубокая панцитопения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения). Резкое сокращение всех трех ростков кроветворения, жировое перерождение костного мозга.
Синдром Гиперспленизма причины которого разнообразны (инфекции, паразитарные болезни, болезнь Гоше, болезнь Нимана-Пика)	Синдром панцитопении, симптомы интоксикации.	Анамнез. Исследование периферической и венозной крови, миелограммы, трепанобиопсии, кровь на сухую каплю. ИФА на гельминты.УЗИ органов брюшной полости. Исследование кала.	Нехарактерна спленомегалия. Резкое сокращение всех трех ростков кроветворения, жировое перерождение костного мозга.
Анемия Фанкони	анемический, геморрагический синромы, симптомы интоксикации	Анамнез. Исследование периферической и венозной крови, миелограммы, цитогенетический анализ. Анализ на гормоны. Проведение пробы на гиперчувствительность лимфоцитов периферической крови с диэпоксибутаном.	Не характерна пигментация кожи, врожденных аномалии костной системы, внутренних органов. Отрицательный анализ с диэпоксибутаном.
Анемии при злокачественных заболеваниях	анемический, геморрагический синромы, симптомы интоксикации	Исследование миелограммы	Отсутствие специфических раковых клеток и резкое сокращение всех трех ростков кроветворения.

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Губка гемостатическая

Азитромицин (Azithromycin)

Альбумин (Albumin)

Амикацин (Amikacin)

Аминокислоты для парентерального питания + Прочие препараты (Жировые эмульсии для парентерального питания + Декстроза + Минералы) (Aminoacids for parenteral nutrition+Other medicines (Fat emulsions + Dextrose + Multimineral))

Амиодарон (Amiodarone)

Амоксициллин (Amoxicillin)

Амфотерицин B (Amphotericin B)

Анидулафунгин (Anidulafungin)

Антиингибиторный коагулянтный комплекс (Antiingibitorny coagulant complex)

Атенолол (Atenolol)

Атракурия бесилат (Atracurium besylate)

Атропин (Atropine)

Ацикловир (Acyclovir)

Валганцикловир (Valganciclovir)

Ванкомицин (Vancomycin)

Вода для инъекций (Water for Injection)

Вориконазол (Voriconazole)

Ганцикловир (Ganciclovir)

Гентамицин (Gentamicin)

Гепарин (Heparin)

Декстроза (Dextrose)

Деферазирокс (Deferasiroks)

Дефероксамин (Deferoxamine)

Диазепам (Diazepam)

Добутамин (Dobutamine)

Допамин (Dopamine)

Имипенем (Imipenem)

Иммуноглобулин G (Immunoglobulin G)

Иммуноглобулин антитимоцитарный (Immunoglobulin antithymocyte)

Иммуноглобулин человека нормальный (IgG+IgA+IgM) (Immunoglobulin human normal (IgG+IgA+IgM))

Итраконазол (Itraconazole)

Калия хлорид (Potassium chloride)

Кальция глюконат (Calcium gluconate)

Кальция хлорид (Calcium chloride)

Каспофунгин (Caspofungin)

Кетамин (Ketamine)

Клавулановая кислота (Clavulanic acid)

Комплекс аминокислот для парентерального питания (Complex of amino acids for parenteral nutrition)

Концентрат тромбоцитов (КТ)

Левофлоксацин (Levofloxacin)

Ленограстим (Lenograstim)

Линезолид (Linezolid)

Магния сульфат (Magnesium sulfate)

Маннитол (Mannitol)

Меропенем (Meropenem)

Метилпреднизолон (Methylprednisolone)

Метронидазол (Metronidazole)

Микафунгин (Micafungin)

Моксифлоксацин (Moxifloxacin)

Морфин (Morphine)

Надропарин кальция (Nadroparin calcium)

Натрия ацетат (Sodium acetate)

Натрия гидрокарбонат (Sodium hydrocarbonate)

Натрия хлорид (Sodium chloride)

Нетилмицин (Netilmicin)

Норэпинефрин (Norepinephrine)

Ондансетрон (Ondansetron)

Офлоксацин (Ofloxacin)

Пиперациллин (Piperacillin)

Плазма свежезамороженная

Рокурония бромид (Rocuronium)

Смеси для энтерального питания

Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)

Тазобактам (Tazobactam)

Тикарциллин (Ticarcillin)

Тиопентал-натрий (Thiopental sodium)

Триметоприм (Trimethoprim)

Урокиназа (Urokinase)

Фенилэфрин (Phenylephrine)

Фенобарбитал (Phenobarbital)

Филграстим (Filgrastim)

Флударабин (Fludarabine)

Флуконазол (Fluconazole)

Цефепим (Cefepime)

Цефепим (Cefepime)

Цефоперазон (Cefoperazone)

Цефтазидим (Ceftazidime)

Цефтриаксон (Ceftriaxone)

Циклоспорин (Cyclosporine)

Циластатин (Cilastatin)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)

Эпинефрин (Epinephrine)

Эритроцитарная масса

Эритроцитная взвесь

Эртапенем (Ertapenem)

Лечение (амбулатория)

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения [2, 5]:
На амбулаторном уровне лечение сводится к проведению посиндромальной терапии, которое зависит от выраженности анемического и геморрагического синдрома.

Немедикаментозное лечение:
· режим и диета по тяжести состояния пациента.

Медикаментозное лечение

После установления диагн
Согласно принципам ИВБДВ [19]:
· при инфекционном осложнении – адекватная антибактериальная, противогрибковая терапия (УД-В) [2, 5].

Алгоритм действий при неотложных ситуациях [19]:

Другие виды лечения: нет.

Показания для консультации специалистов:
· консультация гематолога/онколога – для верификации диагноза;
· консультация других узких специалистов – по показаниям.

Профилактические мероприятия:
· мероприятия по предупреждению воздействия на организм внешних факторов (соблюдение техники безопасности с источниками ионизирующего излучения, красителями, контроль за применением лекарственных препаратов).
· профилактика осложнений.

Мониторинг состояния пациента:
· диспансерный учет по месту проживания;
· наблюдение и лечение у специалистов по показаниям.
· контроль основных витальных функций;
· контроль показателей гемограммы (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты).

Индикаторы эффективности лечения:
· стабильные показатели гемограммы (гемоглобин>80г/л, тромбоциты ³30´10 9 /л);
· стабильная гемодинамика;
· отсутствие кровотечения.

Лечение (скорая помощь)

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ

Диагностические мероприятия:
· сбор жалоб и анамнеза.

Медикаментозное лечение:
· симптоматическая терапия.

Лечение (стационар)

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения:
Основным видом тактики лечения при АА заключается применение иммуносупрессивной терапии, а также проведение ТГСК при тяжелой степени АА.

Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный.
NB! запрет на взятие анализов крови из пальца и внутримышечные инъекции;
Диета: стол №11, №15.
NB! нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (УД-В). В настоящее время данных, которые подтверждают эффективность так называемой «нейтропенической диеты» нет 25.

Медикаментозное лечение:
Терапевтическая стратификация проводится на основании наличия в семье HLA-совместимого донора, соответственно HLA-типирование выполняется всем пациентам, имеющим сиблингов, сразу после установления диагноза АА [5].
При отсутствии HLA-совместимого донора всем пациентам, независимо от тяжести заболевания, показано проведение комбинированной иммуносупрессивной терапии антитимоцитарным глобулином* (УД-А) и циклоспорином А (УД-А).

Общий план иммуносупрессивной терапии [5]:

· антитимоцитарный глобулин лошадиный* – вводится в течение 4-х дней по 40 мг/кг на введение (курсовая доза 160 мг/кг) (УД-А);
· кроличий АТГ* в дозе 3,5 мг/кг/сут в течение 5 дней в сочетании с ЦСА может быть использован в качестве первой линии терапии только при отсутствии лошадиного и является основным препаратом второй линии лечения (УД-А). Лошадиный АТГ* или кроличий АТГ вводится в условиях стационара, желательно одноместной палаты внутривенно капельно на 1000-1500 мл раствора хлорида натрия 0,9% в течение 12 часов пять последовательных дней;
· циклоспорин А назначается в стартовой дозе 4-5 мг/кг внутрь на 2 приема на следующий день после окончания курса антитимоцитарного глобулина*, в остальных случаях применение данного препарата смотрите (УД-А) [2,5]. Целевой уровень препарата от 200 до 400 нг/мл. Пролонгирование терапии циклопорином с 6 месяцев до двух лет не предупреждает рецидив заболевания, но пролонгирует ремиссию [22].
· метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг сут в/в или внутрь, разделенной на 3 приема назначается с 1 до 14 дня от начала введения антитимоцитарного глобулина*. Первое введение метилпреднизолона начинается за 1 час до начала инфузии антитимоцитарного глобулина*. В случае развития признаков сывороточной болезни доза метилпреднизолона может повышаться до 2 мг/кг в сутки, но в целом, подобное повышение не рекомендуется, поскольку сывороточная болезнь чаще всего является самоограниченным синдромом, длящимся в среднем 4-7 дней (УД D), [5].
· гранулоцитарный колониестимулирующий фактор – показан при наличии клинически или микробиологически доказанной инфекции (УД В), [5]. Разовая доза гранулоцитарного колониестимулирующего фактора составляет 5 мкг/кг подкожно. Препарат вводится ежедневно до достижения уровня гранулоцитов выше 5х10 9 /л, переходят на введение через день, при сохранении адекватного гранулоцитарного ответа.

Трансфузионная терапия [2, 5].
NB! Все клеточные компоненты крови – эритроцитная масса, тромбоконцентрат, гранулоцитарная взвесь, должны быть облучены в дозе 25 Грей.

Эритроцитарная масса/взвесь (УД-D):
Показания:
· при хронических анемиях, симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, denovo депрессией или элевацией ST);
· уровень гемоглобина менее 30 г/л.
NB! Трансфузии эритроцитной массы больным апластической анемией должны осуществляться при динамическом контроле за показателями обмена железа.

Концентрат тромбоцитов (УД- D):
Показание:
· при снижении уровня тромбоцитов менее 10 х10 9 /л
NB! Проводится трансфузия аферезных тромбоцитов с целью поддержания их уровня не ниже 30-50 х 10 9 /л в особенности в первые 10 дней курса антитимоцитарного глобулина* незадолго до начала инфузии последнего.
NB! В дальнейшем тромбовзвесь переливается для поддержания тромбоцитов на уровне>20х10 9 /л. При наличии угрожающего геморрагического синдрома тромбовзвесь переливается независимо от числа тромбоцитов.

Свежезамороженная плазма (УД-D)
Показания:
· кровотечения/перед проведением инвазивных вмешательств;
· пациенты с МНО ≥2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ≥1.5).

Хелаторная терапия с использованием Дефероксамина (после регистрации в РК) Деферазирокса (УД-B) [5]:
Показание:
· перегрузка организма железом в результате множественных гемотрансфузий.

Профилактика и лечение инфекций:
Пациенты АА получают профилактику инвазивных микозов по показаниям до повышения гранулоцитов выше 500/мкл., (УД – B) [5].

Критерии гематологического ответа на терапию:
Все виды гематологического ответа предполагают независимость от трансфузий эритроцитной массы и тромбовзвеси.
Полный гематологический ответ: достижение всех трех показателей:
Нв > 110 г/л, гранулоциты >1500/мкл и тромбоциты >150000/мкл.
Частичный гематологический ответ:
Нв > 90-110 г/л, гранулоциты на 500/мкл выше, чем на момент диагностики и тромбоциты >30000/мкл.

Повторный курс АТГ (лошадиного/кроличьего):
Показание:
· отсутствии частичного гематологического ответа через +100 дней от проведения первого курса АТГ [5].
Противопоказания:
· тяжелые соматические заболевания;
· сопровождающиеся сердечно-сосудистой, почечной, печеночной, дыхательной недостаточностью.

NB! При отсутствии минимального гематологического ответа через +100 дней от проведения первого курса АТГ пациент должен быть направлен на консультацию в центр, в котором выполняются аллогенные трансплантации гемопоэтических клеток от неродственного донора для консультации и решения вопроса о необходимости и сроках проведения процедуры (УД – B) [5].

Лабораторный и инструментальный мониторинг при проведении иммуносупрессивной терапии [5].
· клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов;
· биохимический анализ крови в первые 4 недели терапии – еженедельно, далее 1 раз в 2-4 недели;
· мониторинг концентрации циклоспорина А проводится не реже одного раза в 2-4 недели;
· исследование костного мозга выполняется при отсутствии гематологического ответа в течение 12 месяцев от проведения первого курса антитимоцитарного глобулина*, при утрате достигнутого гематологического ответа и при появлении лейкемических клеток в гемограмме;
· инструментальные исследования проводятся при наличии клинических показаний.

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:
Трансплантация гемопоэтических клеток (УД – В) [5, 27-30]. Методика проведения смотрите приложение №1.
Показание:
· тяжёлая и сверхтяжёлая форма апластической анемии.
Противопоказание:
· тяжелые соматические заболевания, сопровождающиеся сердечно-сосудистой, почечной, печеночной, дыхательной недостаточностью.

Принципы лечения инфекций у реципиентов трансплантации гемопоэтических клеток:
· при развитии лихорадки неясной этиологии назначается стандартная антибактериальная терапия, базирующаяся на β-лактамном антибиотике с выраженной активностью против Грам (-) бактерий, в т.ч. синегнойной палочки: цефепим, или пиперациллин/тазобактам (УД – В) 10;
· при «неосложненной» лихорадке неясной этиологии (хорошее самочувствие, нормотензия, отсутствие органной дисфункции, отсутствие тахикардии при нормализации температуры под влиянием антипиретиков или несоответствие температуры и частоты сердечных сокращений) возможна монотерапия β-лактамом (УД – В) 10;
· при наличии ознобов, плохого самочувствия, некротического поражения полости рта, выраженной тахикардии, любой органной дисфункции или гипотензии назначается комбинированная антибактериальная терапия либо двумя (β-лактам + ванкомицин) либо тремя препаратами (β-лактам + амикацин + ванкомицин) (УД – В) 9;
· при идентификации возбудителя коррекция антимикробной терапии в зависимости от чувствительности;
· при сохранении лихорадки в течение 72-96 часов производится смена бета-лактама и назначается эмпирическая антигрибковая терапия эхинокандином (УД – С) [5];
· при наличии респираторной симптоматики (кашель, одышка, боли в груди) проводится КТ грудной клетки и при наличии любых очаговых изменений – назначение лечения, направленного на Aspergillus (вориконазол или вориконазол в сочетании с антимикотиком другого ряда) (УД – В) 6;
Лабораторный мониторинг у реципиентов трансплантации гемопоэтических клеток:
· клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов:
− до приживления трансплантата – ежедневно;
− в дальнейшем — в зависимости от динамики гемограммы.
· биохимический анализ крови с обязательным определением К+, мочевины, креатинина, билирубина, АлАТ, АсАТ: до приживления трансплантата — ежедневно, после приживления в течение 2-4 недель — два раза в неделю, далее 1 раз в неделю.
Профилактика отторжения трансплантата и болезни «трансплантат-против-хозяина» (УД В) 8:
− циклоспорин А 3 мг/кг в сутки со дня -1 постоянной внутривенной инфузией или по 1,5 мг/кг х 2 раза в сутки инфузией длительностью 3 часа. После приживления трансплантата и возможности полноценного приема препарат переводится на прием через рот. Длительность приема полной дозы CsA при отсутствии РТПХ — 12 месяцев после ТКМ, после чего препарат отменяется по 10% в неделю;
− метотрексат 10 мг/м2 внутривенно дни +1, +3 и +6;
− вместо метотрексата возможно использование микофенолата в дозе 25 мг/кг в сутки или микофенолата мофетила в дозе 30 мг/кг сут на 2 приема со дня +1 до дня +60.
Профилактика инфекций (УД В) 6:
· профилактика грибковых инфекций:
− флуконазол 5-8 мг/кг на два приема внутрь/в/в или позаконазол в суспензии 15 мг/кг сут внутрь на три приема до стойкого восстановления гранулоцитов выше 0,5х109/л. При развитии болезни «трансплантат-против-хозяина» противогрибковая профилактика проводится до окончания приема глюкокортикоидов.
· профилактика пневмоцистной пневмонии:
− триметоприм/сульфометоксазол 20 мг/кг по сульфометоксазолу 3 дня подряд в неделю до трансплантации (дни – 10,9,8 и 3, 2,-1) и со дня +21. Проводится в течение всего проведения иммуносупрессивной терапии, прекращается через месяц после окончания медикаментозной иммуносупрессии.
· профилактика поражений, вызываемых вирусом простого герпеса и вирусом VZV:
− ацикловир 250 мг/м каждые 8 часов в/в со дня (0) или ранее при возникновении стоматита; проводится до появления возможности приема внутрь, далее 1500 мг/м в сутки до 100 дней после трансплантации, далее — по показаниям.
Альтернатива: валацикловир по 20 мг/кг х 2 раза в день внутрь.
· мониторинг и профилактика ЦМВ-инфекции [5].

Кондиционирование:
Подготовка больного с помощью цитостатической и лучевой терапии к инфузии аутологичных/аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.
Рекомендуется один из двух режимов, основанных на сочетании циклофосфамида и антитимоцитарного глобулина* (АТГ) (УД В) 8;

Режим 1

Препарат	Разовая доза	Курсовая доза	Дни введения
циклофосфамид	50 мг/кг	200 мг/кг	-5,-4,-3,-2
антитимоцитарный глобулин лошадиный*	30 мг/кг	90 мг/кг	-3,-2,-1
антитимоцитарный глобулин кроличий*	2,5 мг/кг	7,5 мг/кг	-3,-2,-1

Режим 2

препарат	разовая доза	курсовая доза	дни введения
циклофосфамид	25 мг/кг	100 мг/кг	-5,-4,-3,-2
флударабин	25 мг/м2	100 мг/м2	-5,-4,-3,-2
антитимоцитарный глобулин лошадиный*	25 мг/кг	100 мг/кг	-4,-3,-2,-1

Перечень основных лекарственных средств, необходимых для лечения пациентов с приобретенной апластической анемией:

МНН препарата	Форма выпуска				УД, ссылка
Иммуносупрессивные препараты
метилпреднизолон			флаконы по 125 мг и 40 мг		УД В, [2,5,32]
Противогрибковые препараты
вориконазол			• капсулы по 200 мг; • таблетка покрытая оболочкой 50 мг; • 200 мг, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенных инфузий		УД В, [2,5,32]
амфотерицин липидный комплекс			для в/в введения 50 мг		УД В, [2,5,32]
микафунгин			флаконы по 100 мг		УД В, [2,5]
анидулафунгин			лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;		УД В, [2,5]
флуконазол			• раствор для в/в инъекций, 50 мл, 2 мг/мл; • капсулы 150 мг		УД В, [2,5]
каспофунгин			лиофилизат для приготовления раствора в/в 50 мг		УД В, [5]
итраконазол			капсулы 100 мг		УД В, [5]
Антимикробные препараты (после определения чувствительности)
азитромицин		таблетка/капсула, 500 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;			УД В
меропенем			флаконы по 1 грамму		УД В
пиперациллин/тазобактам			порошок для приготовления инъекционного р-ра для внутривеного введения 4,5 гр		УД В
цефепим			флаконы по 1 грамму		УД В
линезолид			контейнеры с раствором по 600 мг		УД В
цефтазидим			порошок для приготовления инъекционного р-ра для внутривеного введения 1000 мг		УД В
амикацин			инъекционный р-р 500 мг/2 мл, для внутривеного введения		УД В
цефтриаксон			порошок лиофилизированный для приготовления инъекционного р-ра для в/венного введения 250 мг		УД В
имипенем, циластатин			порошок для приготовления раствора для внутривеных инфузий 500 мг		УД В
ванкомицин			порошок для приготовления инъекционного р-ра для внутривенного введения 500 мг		УД В
цефепим			порошок для приготовления инъекционного р-ра 1000 мг, для внутривеного введения		УД В
ципрофлоксацин			для внутривенного введения инъекционный р-р 100 мг/10 мл		УД С
нетилмицин (полсе регистрации в РК)			раствор для инъекций 50 мг,2 мл для внутривеного введения		УД В
Амоксициллин + клавулановая кислота			таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 500 мг/125 мг, Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 135мг/5мл, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 600 мг		УД А
цефоперазон + сульбактам (после регистрации в РК)			порошок для приготовления раствора 2000 мг для в/ведения		УД С
меропенем			1000 мг для внутривеного введения лиофилизированный порошок для приготовления р-ра		УД В
меропенем			500 мг.в/в лиофилизированный порошок для приготовл.р-ра		УД В
тикарциллина натриевая соль + клавулановая кислота			3,2 гр лиофилизированный порошок для приготовления р-ра для в/в инфузий. 3г тикарцина/200мг клавулановая кислота		УД В
гентамицин			раствор для в/в введений 80 мг		УД В
метронидазол			таблетка, 250 мг, раствор для инфузий 0,5% 100 мл, гель стоматологический 20г		УД В
левофлоксацин			раствор для инфузий 500 мг/100 мл, таблетка 500 мг		УД С
моксифлоксацин			таблетка 400 мг, раствор для инфузий 400 мг/250 мл		УД В
офлоксацин			таблетка 400 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл		УД С
эртапенем			лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г		УД В
противовирусные
ацикловир			крем для наружного применения, 5% — 5,0, таблетка — 200 мг, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг		УД В, [5]
валганцикловир			таблетка, 450 мг		УД С, [5]
ганцикловир			лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 мг;		УД С, [5]
Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе
сульфаметоксазол/ триметоприм			концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл, таблетка 240 и 480 мг		УД В
иммуноглобулины
иммуноглобулин человеческий Ig G			для в/в введения 10% 2 гр/20 мл; для в/в введения 10% 5 гр/50 мл		УД А
иммуноглобулин человека нормальный			раствор для внутривенного введения 10 мл, 50 мл или 100 мл		УД В
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
пегилированный филграстим			флаконы по 6 мг (6000 мкг)		УД А
филграстим			флаконы по 150 мкг		УД А
филграстим			флаконы по 300 мкг		УД А
пегилированный филграстим			шприцы по 6 мг		УД А
ленограстим			флаконы по 263 мкг		УД А
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие препаратов:
дефероксамин (после регистрации в РК)			флакон 500мг		УД С
деферазирокс			таблетки диспергируемые 250 мг		УД В
ондансетрон			раствор для инъекций 8 мг/4мл		УД В
Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания
альбумин			раствор для инфузий 10%, 100 мл; раствор для инфузий 20% 100 мл		УД В
вода для инъекций			раствор для инъекций 5мл		УД В
декстроза			раствор для инфузий 5% — 250 мл, 5% — 500мл; 40% — 10 мл, 40% — 20 мл		УД В
калия хлорид			раствор для внутривенного введения 40 мг/мл, 10мл		УД В
кальция глюконат			раствор для инъекций 10%, 5 мл		УД В
кальция хлорид			раствор для инъекций 10% 5мл		УД В
магния сульфат			раствор для инъекций 25% 5 мл		УД В
маннитол			раствор для инъекций 15%-200,0		УД В
натрия хлорид			раствор для инфузий 0,9% 500мл		УД В
натрия хлорид			раствор для инфузий 0,9% 250мл		УД В
натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат			раствор для инфузий 200мл, 400мл		УД В
натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат			раствор для инфузий 400мл		УД В
L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, декстроза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь			эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л		УД В
нутрикомп			500 мл в контейнерах		УД С
комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл			трехсекционный контейнер		УД В
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
антиингибиторный коагулянтный комплекс			лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ		УД В
гепарин			раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50 г;		УД В
губка гемостатическая			размер 7*5*1, 8*3		УД В
надропарин			раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл		УД В
эноксапарин			раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.		УД В
урокиназа			лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 10000 МЕ/1 флакон		УД В
Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной терапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):
атенолол				таблетка 25 мг	УД В
амиодарон				раствор для инъекций, 150 мг/3 мл	УД В
атракурий безилат				раствор для инъекций, 25 мг/2,5мл	УД В
атропин				раствор для инъекций, 1 мг/ мл	УД В
диазепам				раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5 мг/мл 2мл	УД В
добутамин (после регистрации в РК)				раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл	УД В
допамин				раствор/концентрат для приготовления раствора для инъекций 4%, 5 мл	УД В
кетамин				раствор для инъекций 500 мг/10 мл	УД В
морфин				раствор для инъекций 1% 1 мл	УД В
норэпинефрин				раствор для инъекций 20 мг/мл 4,0	УД В
рокурония бромид				раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл	УД В
тиопентал натрий				порошок для приготовления раствора для в/в введения 500 мг	УД В
фенилэфрин				раствор для инъекций 1% 1мл	УД В
фенобарбитал				таблетка 100 мг	УД В
человеческий нормальный иммуноглобулин				раствор для инфузий	УД В
эпинефрин				раствор для инъекций 0,18 % 1 мл	УД В
химиопрепараты, применяющиеся в режиме кондиционирования
флударабин			концентрат, 25 мг/мл, 2мл		УД В

Другие виды лечения: нет.

Показания для консультации специалистов:
· консультация онколога – для верификации диагноза;
· консультация трансфузиолога – для подбора трансфузионных сред при положительном не прямом антиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
· консультация других узких специалистов – по показаниям.

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
· угнетение сознания;
· резкое нарушение жизненно важных функций: гемодинамики, дыхания, глотания, вне зависимости от состояния сознания;
· судорожный синдром;
· развитие ОПН при задержке жидкости и электролитных нарушениях;
· некупируемый геморрагический синдром.

Индикаторы эффективности лечения [2,4,5]:
· полный гематологический ответ: достижение всех трех показателей – Нв > 110 г/л, гранулоциты >1500/мкл и тромбоциты >150000/мкл;
· частичный гематологический ответ – Нв > 90-110 г/л, гранулоциты на 500/мкл выше, чем на момент диагностики и тромбоциты >30000/мкл.

Дальнейшее ведение
Диспансерное наблюдение:
Условия передачи пациента педиатру (гематологу) по месту жительства.
· пациент передается под наблюдение по месту жительства при наличии полной/частичной ремиссии с рекомендациями;
· частота осмотра пациента один раз в 2-4 недели на первом году, далее – в зависимости от клинического состояния и гематологической динамики, но не реже 1 раза в 3 месяца;

Лабораторные исследования:
· общий клинический анализ крови с обязательным ручным подсчетом лейкоцитарной формулы и определением ретикулоцитов проводится 1 раз месяц на первом году наблюдения, далее в зависимости от клинического состояния и стабильности гематологической картины, но не реже 1 раза в 3 месяца;
· биохимический анализ крови, включающий все позиции, определяемые при диагностике, до окончания поддерживающей терапии проводится 1 раз в месяц во время приема циклоспорина А, далее — 1 раз в 3-6 месяцев;
· пункции костного мозга в плановом порядке не рекомендуются и проводятся только в случае появления подозрения на развитие рецидива заболевания/эволюции в миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз;
· появление симптомов гемолиза (повышение ретикулоцитоза, билирубина и активности ЛДГ) и падение уровня гемоглобина при сохранении гематологического ответа со стороны тромбоцитарного и гранулоцитарного ростка указывают на развитие синдрома пароксизмальной гемоглобинурии и требуют проведения иммунофенотипирования лейкоцитов периферической крови с определением уровня экспрессии ПНГ-ассоциированных маркеров.
· инструментальные исследования – при наличии клинических показаний;
· косультация узких специалистов – по показаниям;

Вакцинация:
· после окончания иммуносупрессивной терапии при полной/частичной ремиссии вакцинацию проводить в полном объеме, исключив живые вакцины;
· снятие пациента с диспансерного учета – реципиенты трансплантации гемопоэтических клеток снимаются с диспансерного учета по окончания иммуносупрессивной терапии, наличии полной ремиссии, отсутствия сопутствующих заболеваний и осложнений трансплантации по истечении 5 лет после проведения трансплантации. Реципиенты иммуносупрессивной терапии с диспансерного учета не снимаются никогда;

Социальная и психологическая реабилитация:
Возможность пребывания в организованном коллективе.
· запрещена в течение года (от момента проведения трансплантации и иммуносупрессивной терапии антитимоцитарным глобулином*);
· ограничена эпидемиологической ситуацией (карантин по гриппу и т.д.) и клинико-лабораторным статусом пациента (при снижении количества гемоглобина, тромбоцитов) в период проведения поддерживающей терапии;
· физические нагрузки и занятия спортом;
· исключаются в период проведения интенсивной терапии;
· ограничены клинико-лабораторным статусом пациента в период проведения поддерживающей терапии;
· после окончания иммуносупрессивной терапии при наличии полной или частичной ремиссии ограничены только развившейся в период лечения патологией опорнодвигательного аппарата или тяжелыми сопутствующими заболеваниями. При их отсутствии — не ограничены.

Источник