Чувство жара без температуры у женщин после 60

Сильные приливы при климаксе – что делать?

Климакс – это период угасания функции яичников, время наступления которого предопределено генетически. Сначала прекращается детородная функция, а позже и менструальная. Другими словами, климакс представляет собой определенный этап в жизни женщины, когда снижается концентрация эстрогенов в крови и на этом фоне могут появиться некоторые симптомы. Климактерический синдром развивается у части женщин и может продолжать беспокоить до 60 лет.

По статистике, средний возраст климакса 45-50 лет. Если менструации прекращаются раньше 40 лет, то менопауза считается преждевременной, а если в промежутке от 40 до 45 лет – то ранней.

Менопауза – это полное отсутствие менструаций в течение минимум 1 года.

Что такое приливы при климаксе у женщин?

Возраст наступления климакса генетически запрограммирован. По достижении этого рубежа в высших центрах нервной регуляции менструального цикла происходит определенная разбалансировка. В результате нарушается цикличность секреции гонадотропных гормонов. Яичники не получают адекватные стимулы, поэтому постепенно развивается их недостаточность, что приводит к снижению концентрации эстрогенов. На фоне дефицита женских половых гормонов страдает вегетативная нервная система. Это приводит к тому, что тонус сосудов становится лабильным – они то сужаются, то расширяются. Субъективно такие изменения и ощущаются как приливы. Женщины по-разному описывают подобное состояние:

· бросает то в жар, то в холод;

· ощущается тепло в голове и по всему телу;

· повышается потливость и т.д.

Приливы чаще всего наблюдаются при своевременно наступающем климаксе. Если функция яичников угасает раньше положенного срока (до 40-45 лет), то на первый план выступают другие проявления вегетативных симптомов – раздражительность, бессонница, перепады настроения, психо-эмоциональная лабильность и т.д. Таким образом, приливы более характерны для старшей возрастной группы женщин. Порой этот симптом бывает настолько сильным, что выбивает пациентку из колеи. На этом фоне страдает общая работоспособность, появляются конфликты в семье, ссоры и недопонимания, что еще больше разбалансирует и без того шаткую работу нейро-вегетативной системы.

Приливы зачастую являются не единственным симптомом климакса. Гормональный дисбаланс способен рано или поздно приводить к следующим состояниям:

· урогенитальные нарушения (недержание мочи, опущение тазовых органов, сексуальные расстройства);

· дистрофические изменения кожи;

· атеросклероз и ишемическая болезнь сердца;

· сахарный диабет второго типа;

· ожирение и метаболический синдром;

· остеопороз – снижение минеральной плотности костей, которое предрасполагает к переломам даже при незначительной механической нагрузке и т.д.

Причины приливов при климаксе

Основная причина появления климактерических приливов – снижение гормональной активности яичников. Этот процесс не является одномоментным, он растянут во времени. Поэтому приливы могут то усиливаться, то ослабляться. Лишь небольшому количеству женщин (10-15%) улыбается фортуна, и они не сталкиваются с приливами, а без особых затруднений входят в климакс. Остальные 80-85% испытывают те или иные признаки климактерического синдрома, которые могут возникать в разное время.

Так, в развитии климакса прослеживается 3 стадии:

1. На первой стадии менструальные циклы постепенно из овуляторных превращаются в ановуляторные. Из-за того, что не образуется желтое тело, наблюдается дефицит прогестерона и, следовательно, относительное повышение уровня эстрогенов. На этой стадии приливы либо вообще отсутствуют, либо их выраженность незначительна.

2. На второй стадии происходит постепенное прекращение менструаций. Из-за выраженного гормонального дисбаланса с приливами сталкивается больше половины женщин климактерического возраста.

3. Для третьей стадии характерно развитие выраженных инволютивных изменений в половой системе и во всем организме. Она является отражением глубокого эстрогенодефицита. Выраженность приливов постепенно угасает, и на первый план выходят атрофические изменения в мочеполовом тракте, расстройства метаболизма и другие эстрогензависимые процессы.

Вероятность патологического климакса увеличивают следующие причинные состояния:

· умственное и физическое перенапряжение;

· курение и алкоголь;

· малоподвижный образ жизни;

· соматические заболевания – в особенности артериальная гипертензия, сахарный диабет и т.д.

Часть этих причин является модифицируемой, поэтому чтобы снизить вероятность патологического климакса и появления приливов, женщине рекомендуется вести здоровый образ жизни. Делать по утрам зарядку, регулярно заниматься спортом, правильно питаться, отказаться от вредных привычек – это основные правила, которые помогут подготовить организм к предстоящим возрастным изменениям, а значит, облегчат состояние и позволят избавиться от сильных приливов и других симптомов. Такой причинно-обоснованный подход – это залог активного долголетия.

Симптомы приливов при климаксе

О том, что появившиеся приливы связаны с климаксом, а не с другими причинами, стоит задуматься, если:

· менструальный цикл становится нерегулярным – месячные приходят с задержкой или, наоборот, раньше ожидаемой даты;

· изменяется характер менструации – они становятся скудными или, наоборот, обильными, порой со сгустками.

Приливы на фоне климакса обычно впервые начинают появляться в вечернее или ночное время, заставляя женщину проснуться. Нередко этим симптомам сопутствует чувство нехватки воздуха, которое заставляет встать с кровати, подойти к окну и открыть форточку. Это еще больше нарушает сон и не облегчает состояние, а только утяжеляет.

Нередко приливы сочетаются с другими симптомами, указывающими на инволютивные процессы в яичниках:

· сухость слизистой влагалища, боли и дискомфорт при половом акте, снижение полового влечения, недержание мочи;

· плохая память, невозможность сконцентрировать внимание, быстрая утомляемость, сонливость днем и бессонница ночью, плохое настроение (вплоть до депрессии), чувство тревоги и страха, раздражительность, головокружение;

· боли в суставах, головные боли, чувство обожженного языка, ощущения, похожие на электрические импульсы;

· дрожь конечностей, напряжение отдельных групп мышц;

· кожный зуд, выпадение волос, ломкость ногтей, изменение запаха тела;

· сухость глаз, ощущение «песка» при моргании;

· проблемы с деснами;

· повышение артериального давления.

Но приливы приливам рознь. Одних женщин они могут несильно обременять, а других, наоборот, «подкашивать» и выбивать из привычной колеи. Выраженность приливов легла в основу классификации степени тяжести климактерического синдрома, который определяет характер лечения и наиболее предпочтительный препарат для купирования симптомов и причины плохого самочувствия. Так, если приливы повторяются до 10 раз в сутки, то речь идет о легкой степени климакса. Если же частота приливов колеблется в диапазоне от 10 до 20 на протяжении суток, то это синдром средней тяжести, при этом страдает общее самочувствие женщины. Также отмечается головокружение, головная боль, ухудшение сна и памяти. Приливы, повторяющиеся более 20 раз в сутки, характеризуют климактерический синдром тяжелого течения, при этом отмечается полная или почти полная потеря работоспособности.

Стоит учитывать, что патологический климакс может иметь разные маски. Различают 3 формы этого синдрома – типичная, атипичная, сочетанная. Для типичной характерны – нарушения менструальной функции, приливы жара к голове и шее, патологически повышенная потливость, головная боль, головокружение, нарушение ритма сна.

Атипичная форма проявляется увеличением массы тела, задержкой жидкости, болями в костях, суставах, бедрах. Приливы для этого состояния малохарактерны. Однако вместо этого могут наблюдаться симпатадреналовые кризы с ощущением тревоги, страха смерти, озноба, повышения артериального давления и сердцебиения.

Лечение приливов при климаксе

В лечении приливов при патологическом климаксе нуждается до 50% женщин. Основной принцип терапии – это индивидуальный подход.

Основными методами помощи являются:

· частичное замещение эстрогенодефицита (разными способами);

· правильный режим труда и отдыха;

· сбалансированное и оптимизированное питание;

· седативное (успокаивающее) лечение.

Изменение гормонального профиля вносит свой вклад в работу всего женского организма. Приливы являются субъективным отражением происходящих процессов. Чтобы справиться с сильными приливами или не допустить их появления, рекомендуется первым делом пересмотреть свой рацион питания. Основными правилами являются:

· предпочтительно употреблять молочно-растительную пищу – сырые овощи и фрукты, простоквашу, творог, йогурты;

· ввести «правильный» белок и «правильные» углеводы – отварная говядина, индейка, белковые омлеты, геркулесовая и гречневая каша;

· употреблять фитоэстрогены, которые содержатся в соевом белке (40 мг белка содержит 75 мг фитоэстрогенов);

· ограничить пряности, соль, сахар, кофе, крепкий чай, алкоголь, твердые «холестериновые» жиры (шоколад, яичные желтки, свинина, утки);

· включить в рацион продукты, содержащие полезные эссенциальные вещества (сардина, скумбрия, семена подсолнечника тыквы, кунжута, орехи).

Учитывая, что при климаксе замедляется обмен веществ, полезны также разгрузочные дни, которые можно устраивать 1-2 раза в неделю. Вот 3 основных варианта:

· кефирный – выпивают в день 1.5-2 литра кефира жирностью не более 1%;

· мясной – в день можно съесть 400-500 г отварного нежирного мяса в сочетании с 200-300г некалорийных сырых овощей;

· яблочный – в день разрешается съесть 1,5-2 кг яблок нежирных сортов.

Женщинам, вступившим в климактерический период, следует пересмотреть свой режим дня и отдыха. Рекомендуется спать в среднем 8 часов ночью и полчаса днем. Пешие прогулки длительностью не менее 30 минут должны стать ежедневным ритуалом. Полезна также умеренная физическая активность. Для нормализации психо-эмоционального состояния может использоваться ароматерапия. Ароматические масла помогают снять стрессовое напряжение и расслабиться перед сном.

Что делать при сильных приливах при климаксе?

При тяжелых приливах показана менопаузальная гормонотерапия. Однако такое лечение имеет определенные противопоказания, к которым относятся:

· злокачественные новообразования яичников, молочных желез и матки;

· перенесенный рак молочной железы и рак эндометрия;

· острое воспалительное поражение печени;

· острый тромбоз глубокорасположенных вен;

Чтобы такое лечение было безопасным, женщина должна пройти комплексное обследование. В программу диагностики включается УЗИ органов малого таза, маммография, цитологическое исследование соскоба из цервикального канала, липидограмма, определение уровня сахара в крови. Другие обследования проводятся с учетом индивидуального риска для каждой женщины. Если же у пациентки выявлены противопоказания, то для коррекции имеющихся расстройств подбираются более безопасные препараты. Это могут быть:

· препараты растительного происхождения;

· препараты, которые являются негормональными корректорами измененного гормонального профиля;

· симптоматические средства, которые облегчают состояние и избавляют от специфических проявлений.

Препараты для лечения побираются с учетом клинической симптоматики и общего уровня здоровья пациентки.

Препараты от приливов при климаксе

Лечение препаратами эстрогенов с частичной заместительной целью подходит не всем женщинам. В тех случаях, когда такая терапия противопоказана или нежелательна, или может вызывать побочные явления такие как задержка жидкости (отеки), напряжение и боль в молочных железах (мастодиния). Альтернативным вариантом для облегчения самочувствия и избавления от неприятных симптомов климакса, в т.ч. приливов, является лекарственный препарат Пинеамин. Это комплекс водорастворимых полипептидов, выделенных из эпифиза. Пинеамин помогает оптимизировать взаимоотношения межу эпифизом и гипоталамусом, а также улучшить функциональное состояние нейровегетативной системы.

На фоне приема Пинеамина женщины с климактерическими расстройствами отмечают значительное улучшение самочувствия – уменьшается выраженность следующих проявлений:

• приливы;
• повышенная потливость; ·
• головные боли; ·
• чувство сердцебиения; ·
• повышенная нервная возбудимость; ·
• бессонница (восстанавливается ночной сон).

Пинеамин предполагает курсовой прием. На 1 курс требуется 10 внутримышечных инъекций. Эффект сохраняется 3-6 месяцев и дольше. При необходимости можно провести повторную терапию. Что осбоенно важно – это возможность применения Пинеамина в сочетании с низкодозовой или ульранизкодозовой менопаузальной гормональной терапией (МГТ). Это сочетание препаратов позволяет сохранить действия эстрагенов при минимальной эффективной дозе и усилить их дополнительным эффектом Пинеамина. Средство хорошо переносится и имеет минимум противопоказаний. Перед применением требуется консультация гинеколога.

Пинеамин поможет взять приливы под контроль и вести полноценную и активную жизнь даже в период климакса!

Видео этиология, патогенез менопаузы (климакса)

— Вернуться в оглавление раздела «Гинекология»

Источник

Патофизиология вегетативно-сосудистых пароксизмов (приливы) в период менопаузы у женщин и механизмы воздействия b-аланина. Новая клинико-фармакологическая концепция

Опубликовано в журнале:

«ГИНЕКОЛОГИЯ»; ТОМ 12; № 2; стр. 1-12.

О.А.Громова 1,2 , И.Ю.Торшин 1,2 , О.А.Лиманова 1,2 , А.А.Никонов 1,3
1 Российский сотрудничающий центр «Нейробиология» Международного института микроэлементов ЮНЕСКО, 2 ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия РФ (ректор — акад. РАЕН Р.Р.Шиляев), 3 ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет РФ (ректор — акад. РАМН Н.Н.Володин)

Введение

Специфические вегетативно-сосудистые пароксизмы — так называемые «приливы» — наиболее частый вазомоторный симптомокомплекс перименопаузы. Субъективно «прилив» можно описать как внезапную волну интенсивного тепла и даже жара по телу, сопровождающуюся профузным потоотделением, тахикардией и, у многих пациенток, подъемом артериального давления. Пароксизмы приливов могут длиться от нескольких минут до получаса. Ощущение жара, как правило, начинается с лица, груди, затылка, задней части шеи, распространяясь далее по верхней части туловища, и у некоторых женщин доходит до периферии. Помимо субъективного ощущения тепла или жара поверхность кожи, особенно на лице и верхней части груди, кратковременно становится более горячей на ощупь. Прилив может происходить от нескольких раз в месяц до нескольких раз в сутки. Приливы ухудшают настроение, препятствуют концентрации внимания и снижают работоспособность. Особо частые и интенсивные приливы в ночное время могут вызвать бессонницу.

Обзор более 60 публикаций по эпидемиологии приливов в перименопаузе показал повсеместную их распространенность. Распространенность приливов среди населения варьирует в значительных пределах: в Европе и США приливы отмечаются у 70% женщин в менопаузе, а в Юго-Восточной Азии — у 5-18%. Распространенность в различных популяциях может быть обусловлена целым рядом факторов, включая диету, образ жизни и обусловленное культурой психологическое отношение к концу репродуктивного периода жизни [1].

Патофизиология приливов до сих пор не уточнена. Возможно, что недостаток эстрогенов в менопаузе так или иначе влияет на центр терморегуляции в головном мозге [2]. В репродуктивном возрасте женщины подавляющее количество эстрогенов синтезируется в яичниках, желтом теле и плаценте. Во время менопаузы уровни так называемых позитивных эстрогенов (например, 17-β-эстрадиола) постоянно падают, поэтому возрастает значение эстрогенов, синтезируемых в печени и надпочечниках. При наступлении менопаузы на фоне хронической надпочечниковой недостаточности появляются различные симптомы дезадаптации, в том числе и приливы. Применение синтетических эстрогенов может поддерживать уровни эстрогенов и в ряде случаев снижать интенсивность симптоматики приливов. В самом деле, метаанализ 24 исследований (более 3300 пациенток) указал на значительное уменьшение числа приливов и их интенсивности при использовании заместительной гормональной терапии (ЗГТ): относительный шанс (ОШ) 0,13; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,07-0,23 [3]. Поэтому приливы являются наиболее распространенной причиной приема женщинами ЗГТ.

Хотя ЗГТ синтетическими эстрогенами приводит к уменьшению остроты и частоты приливов у 80-90% женщин, принимающих ЗГТ, некоторые пациентки не решаются на столь радикальное гормональное вмешательство [4]. Всем женщинам, страдающим раком молочной железы [5], яичников [6], матки [7], венозной тромбоэмболией [8] или имеющим семейную историю рака груди [5], следует категорически избегать применения эстрогеновых препаратов. Кроме того, не следует забывать, что эстроген-терапия имеет негативные последствия, такие как головная боль, избыточная задержка жидкости, болезненность молочных желез, маточные кровотечения [9].

Повышенный риск осложнений и серьезные побочные эффекты синтетических эстрогенов делают разработку альтернативных видов терапии приливов насущно необходимой [10]. Многочисленные исследования показывают возрастающую тенденцию не применять ЗГТ при умеренной симптоматике приливов. Все чаще используют эффективную модификацию диеты и образа жизни наряду с альтернативной фармакотерапией [11]. Шире применяют альтернативные фармакологические препараты: избирательные ингибиторы серотонина или норадреналина [12], габа-пентин (аналог ГАМК, используемый для лечения различных неврологических расстройств), вералиприд (антидопаминергик) [13] и клонидин (β-адреноблокатор). Некоторые нутриенты (токоферол [14]; омега-3-жирные кислоты [15], соевые изофлавоны/генистеин [16, 17]) также уменьшают симптоматику приливов. Альтернативные методы фармакотерапии, например селективные ингибиторы серотонина, снижают частоту и тяжесть приливов на 19-60% [18]. Габапентин показал снижение частоты и тяжести приливов на 20-30% по сравнению с плацебо [19].

Лечение приливов препаратом Клималанин производства компании «Бушара Рекордати» на основе β-аланина является альтернативным ЗГТ. Требованием времени остается поиск негормональных, но высокоэффективных фармакологических средств для патогенетического лечения приливов. Представляем систематический анализ [1] патофизиологии приливов [2] и молекулярных ролей препарата Клималанин, имеющих значение для терапии приливов.

Систематический анализ патофизиологии приливов и механизмов воздействия β-аланина

Наиболее разработанными являются три подхода к патофизиологическому объяснению приливов: вегетативный, абстинентный и гормонально-нейротрансмиттерный. Эти подходы отображают многообразие социальных, психологических и эндокринных факторов, вносящих свой вклад в этиологию приливов. Фармакологическое действие Клималанина невозможно напрямую объяснить, используя вегетативный и абстинентный подходы. Однако действие Клималанина на купирование вегетативной и так называемой абстинентной симптоматики все же объяснимо с точки зрения гормонально-нейротрансмиттерного подхода.

Вегетативная дисфункция

Климактерический период связан не только с проявлениями эндокринных расстройств, но и с нарушениями функционирования вегетативной нервной системы. Известно, что психологические факторы, в том числе беспокойство, стресс, страх и т.д., влияют на возникновение приливов [1, 20] и приводят к так называемым сердечно-сосудистым неврозам по Г.Ф.Лангу [21]. Сердечно-сосудистые неврозы встречаются у женщин гораздо чаще, особенно в менопаузе. Приливы характеризуются дисфункцией вегетативной нервной системы. Поэтому исключение факторов, провоцирующих вегетативную дисфункцию, наряду со специфически направленной тренировкой нервной системы может быть использовано в терапии приливов. Изменение образа жизни помогает смягчению симптоматики проявления приливов. Пациенткам следует отказаться от курения, алкоголя, избегать кофеина, острой пищи, горячих напитков. Гиподинамия — важный стрессовый фактор, также приводящий к дезадаптации и формированию хронической надпочечниковой недостаточности. Хорошо известно, что гиподинамия не только фактор риска так называемых болезней цивилизации (ожирение, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания и т.д.). Малоподвижный образ жизни значительно повышает риск развития и вазомоторных пароксизмов в климактерии. Регулярные физические упражнения и аутотренинг уменьшают интенсивность проявления симптоматики приливов, способствуют установлению более адекватной реакции организма на стресс [22].

Приливы как разновидность абстинентного синдрома

Приливы могут быть рассмотрены как проявление своеобразной «абстиненции» эстроген-чувствительных нейрональных систем, находившихся долгое время в условиях высокого содержания эстрогенов [23]. В самом деле, существует определенная схожесть в симптоматике менопаузы и симптоматике, связанной с абстинентным синдромом в случае болезней зависимости (курение, алкоголизм, наркомания). Например, симптомами абстиненции в случае каннабиноидов являются беспокойство, раздражительность, депрессия, приливы, ночной пот, инсомния и тремор [24, 25]. Многие из этих симптомов также соответствуют и вегето-сосудистой дистонии, и менопаузальной симптоматике.

Не менее чем у 20% пациенток с приливами использование ЗГТ не эффективно и не приводит к уменьшению симптоматики приливов. В контексте абстинентного подхода к объяснению этиологии приливов ЗГТ не будет эффективна, если в составе используемого эстрогенового препарата отсутствует именно та форма эстрогена, которая и вызвала химическую зависимость [25]. Фактом, подтверждающим применимость абстинентного подхода, является провокация приливов при использовании ЗГТ у пациенток с первичной аменореей. Несмотря на крайне низкое содержание эстрогенов у пациенток с различными формами первичной аменореи, у них никогда не бывает приливов. Они появляются только после назначения и отмены гормональной терапии. Удаление яичника у пременопаузальных женщин вызывает быстрое наступление приливов, в то время как женщины с первичной аменореей (гонадальный дисгенез), имеющие низкий уровень эндогенных эстрогенов, не испытывают приливов. Если, однако, женщина с гонадальным дисгенезом пройдет курс ЗГТ в течение нескольких месяцев, а затем прием эстрогенов будет резко прекращен, то приливы появятся [26].

Рассмотрение приливов как разновидности абстинентного синдрома имеет ряд важных последствий для терапии. Во-первых, регулярное и длительное использование пероральных контрацептивов в репродуктивном периоде повышает уровни эстрогеновых производных в крови значительно выше биологически приемлемых норм. В последующем, при наступлении менопаузы, у этой категории женщин может развиваться крайне тяжелая абстиненция, выраженная приливами с симптоматикой, типичной для абстинентного синдрома у больных наркоманией (жар, профузный пот, тремор, чувство полного бессилия после приступа). Во-вторых, инициацию и окончание курса ЗГТ не следует проводить резко. Возможно использование общих принципов лечения химической зависимости, таких как постепенное сокращение дозировки и увеличение интервалов между приемами препаратов. Это также касается и применения других пероральных эстрогеновых препаратов, таких как синтетические контрацептивы.

Гормонально- нейротрансмиттерные механизмы развития приливов

Дисфункция терморегуляторного центра, вызванная изменениями в уровнях эстрогенов в период менопаузы, считается основой патофизиологии приливов. Когда происходит возрастное падение уровней эстрогенов в организме женщины, концентрация эстрогенов, достигающих гипоталамуса, также снижается. Расположенный в гипоталамусе центр регулирования температуры [27] лишается привычной эстрогеновой стимуляции. В результате дестабилизируется функционирование терморегуляторного центра и возникают приливы как следствие избыточной активации теплоотдачи за счет вазодилатации и потоотделения. Гипоталамус — вершина фундаментальной гормональной оси гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников. Гипоталамус обеспечивает функционирование сложнейшего интерфейса между нервной и эндокринной системами. Эта область мозга реагирует на нейрональные сигналы от других систем организма (длительность светового дня, обонятельные рецепторы, стресс, температура), а также на многочисленные гормональные и другие стимулы, переносимые с кровью (стероиды, кортикостероиды, ангиотензин, инсулин, концентрация глюкозы и др.). В медиальной преоптической области гипоталамуса содержится терморегуляторное ядро, активирующее механизмы для поддержания температуры тела в нормальном диапазоне, называемом терморегуляторной зоной [26]. У женщин с приливами может иметь место сужение границ терморегуляторной зоны по сравнению с женщинами, которые не имеют приливов [28]. Сужение терморегуляторной зоны может быть обусловлено избытком норадреналина и недостатком серотонина (рис. 1).

Рис. 1. Предполагаемые гормонально-нейрорегуляторные механизмы, задействованные в этиологии приливов.

Катехоламины и серотонин

Норадреналин считается основным нейротрансмиттером, ответственным за сужение терморегуляторной зоны гипоталамуса [27, 29]. Во время приливов резкий подъем уровней метаболитов норадреналина коррелирует с повышениями температуры тела и теплоотдачи [30]. Считается, что производство и секреция норадреналина в термо-регуляторном ядре гипоталамуса полностью ингибируются эндорфинами и катехол-эстрогенами [31]. Поэтому при недостатке последних будет происходить нарушение терморегуляции. Серотонин — еще один вероятный нейро-трансмиттер, участвующий в механизме приливов. Снижение уровней серотонина происходит параллельно со снижением уровней эстрогенов в менопаузе, а также у пациенток с аменореей и удаленными яичниками [32]. Было высказано предположение, что определенные типы рецепторов серотонина имеют отношение к нарушениям терморегуляции при приливах [33].

Патофизиология приливов и кальцитониноподобный пептид

Предположительные влияния катехоламинов и серотонина на ширину терморегуляторной зоны являются общеизвестными объяснениями влияния эстрогенов на этиологию приливов. В данном разделе мы предлагаем принципиально новую концепцию патогенеза приливов, основанную на систематическом анализе последних данных по молекулярной физиологии кальцитониноподобного пептида (англ. саlcitonin gene related peptide -CGRP).

Кальцитониноподобный пептид широко распространен в центральной и периферической нервной системе, обладает отчетливым вазодилатационным эффектом. Основным источником пептида является место ветвления тройничного нерва, который отвечает за иннервацию кожи и сосудов верхней, средней и нижней части лица. При приливах, как известно, наблюдается внезапное покраснение всего лица за счет расширения сосудов. Прием эстрогенов увеличивает уровни кальцитониноподобного пептида и метионин-энкефалина [34, 35] именно в преоптической зоне гипоталамуса [36, 37]. Преоптическая зона располагается вблизи двух анастомозов сосудистых сплетений гипоталамуса. Нормальной терморегуляции соответствует достаточный кровоток через эти сплетения; при нарушении терморегуляции кровоток снижен. Результаты исследования 13 женщин с приливами и 13 здоровых (контроль) показали, что суточная экскреция кальцитониноподобного пептида с мочой была значительно выше у женщин с приливами. Повышенная экскреция пептида с мочой позволяет предположить, что именно этот пептид может являться специфическим медиатором вазодилатации при приливах [38]. Это предположение напрямую подтверждается исследованием 8 женщин с вазомоторными синдромами, у которых проводили круглосуточное мониторирование биохимических параметров крови. Уровни кальцитониноподобного пептида и нейропептида Y повышаются во время прилива (на 73 и 34% соответственно) [39]. Прием эстрогенов может способствовать нормализации базальных уровней кальцитониноподобного пептида [40]. Особенно важно, что кальцитониноподобный пептид взаимосвязан с энергетическим метаболизмом. На энергетический метаболизм также влияет и Клималанин (см. далее). В исследовании 45 женщин в менопаузе уровни кальцитониноподобного пептида коррелировали с уровнями инсулина [41]. Низкие уровни пептида нарушают вазодилатационный эффект инсулина [42]. Пептид стимулирует базальную секрецию инсулина и глюкагона [43].

Механизмы воздействия препарата Клималанин

Рассматривая механизмы действия Клималанина, а точнее его действующего начала — β-аланина (C₃H₇NO₂), следует начать с того, что это — β-аминокислота, синтезируемая в организме человека. В отличие от распространенного в белках α-аланина в β-аланине амидная группа присоединена не к атому Са, а к атому Сb (рис. 2). Подобная химическая структура β-аланина приводит к тому, что эта аминокислота не включается в состав белков. Тем не менее β-аланин весьма важен для метаболизма тканей и функционирования нервной системы.

Рис. 2. α-Аланин (слева) и β-аланин (справа).

β-Аланин используется для уменьшения мышечной утомляемости при повышенных физических нагрузках. При типичной разовой дозировке от 400 до 800 мг (или от 0,4-0,8 г) β-аланин в спортивной медицине принимают с интервалами до 8 ч в течение нескольких недель [44]. После 10-недельного приема β-аланина содержание дипептида карнозина увеличивается в среднем на 80% [45].

В организме β-аланин образуется в результате деградации дигидроурацила (метаболизм нуклеотидов) и карнозина. β-Аланин необходим для синтеза карнозина и пантотеновой кислоты. β-Аланин также является агонистом глициновых рецепторов головного мозга. Принятый непосредственно в момент приливов β-аланин противодействует резкому высвобождению гистамина и брадикинина из тучных клеток, способствующих быстрому расширению сосудов кожи и покраснению. При этом β-аланин не блокирует Н₁-рецепторы к гистамину и не обладает эффектами, присущими Н₁-гистаминоблокаторам, в том числе и побочными (сухость во рту, сонливость и т.д.). Противодействие высвобождению гистаминолибераторов происходит по пути прямого стабилизирующего действия β-аланина на мембраны тучных клеток.

Эти механизмы воздействия β-аланина рассматриваются более подробно ниже.

Карнозин — дипептид, состоящий из β-аланина и гистидина. Карнозин максимально концентрируется в головном мозге и мышечной ткани, регулирует уровень внутриклеточного кальция и силу мышечного сокращения [46]. Карнозин обладает ярко выраженными антиоксидантными свойствами [47, 48], проявляет иммуномодулирующий эффект, поддерживая заживление ран [49]. Прием β-аланина увеличивает уровень карнозина в мышцах, уменьшает утомляемость и увеличивает работоспособность мышц [45]. Возможно, что достаточная обеспеченность карнозином нормализует работу мышечного слоя сосудов и тем самым способствует нормализации терморегуляции организма.

β-Аланин необходим для синтеза пантотеновой кислоты (витамин В₅). Пантотеновая кислота в свою очередь необходима для синтеза ацилкоэнзима А — центрального кофермента биохимических путей, вовлеченных в метаболизм жиров, белков и углеводов. Ацилкоэнзим А необходим для ферментов цикла карбоновых кислот (цикл Кребса) и, таким образом, жизненно необходим для синтеза основного субстрата энергетического метаболизма — АТФ [50]. Так как В₅ стимулирует процесс переработки жиров, прием препаратов пантотеновой кислоты обладает гиполипидемическим эффектом [51]. Симптомы дефицита витамина В₅ схожи с симптоматикой дефицитов других витаминов группы В и включают астению, раздражительность, утомляемость и апатию, дерматиты, сухость кожи. Так как дефицит пантотеновой кислоты приводит к снижению синтеза ацетилхолина, неврологическая симптоматика гиповитаминоза В₅ также включает парестезии и спазмы мышц. β-Аланин увеличивает уровни пантотеновой кислоты и способствует стабилизации энергетического метаболизма, что важно для нормализации терморегуляции.

Стабилизация энергетического метаболизма способствует уменьшению симптоматики приливов. Подобно тому, как интенсивный приток газа и кислорода стабилизирует пламя горелки, так и стабильный энергетический метаболизм позволяет избежать «всполохов», проявляющихся как приливы. В частности, поддержка энергетического метаболизма янтарной кислотой (основным метаболитом цикла трикарбоновых кислот) способствует ослаблению симптоматики приливов [52]. Частота приливов заметно уменьшается после еды и увеличивается в перерывах между приемом пищи, когда падает уровень глюкозы в крови [53]. Диетологи отмечают, что дробное питание (6-8 раз в день, небольшими порциями), особенно у пациенток с ожирением, часто способствует устранению приливов. Такая практика питания традиционна для стран Полинезии и Тайланда, где не только существенно реже встречаются ожирение и сахарный диабет, но и приливы у женщин в климактерии. Одним из эффектов такого рода дробного питания несомненно является стабилизация уровня глюкозы в крови. Уровни глюкозы коррелируют со встречаемостью приливов. У женщин с уровнем глюкозы более 130 мг/дл приливы отмечены значительно реже (p=0,04) по сравнению с пациентками, имевшими низкий уровень глюкозы (менее 110 мг/дл). Внутривенное введение раствора глюкозы приводило к значительному уменьшению числа приливов [54]. Важно также отметить, что одним из эффектов более опасных (по сравнению с глюкозой) эстрогеновых препаратов является именно уменьшение дефицита глюкозы в головном мозге [55]. Клималанин, влияя на уровни карнозина, синтез пантотеновой кислоты и уровни коэнзима А, стабилизирует энергетический метаболизм у женщины и стабилизирует отчасти и уровни глюкозы. С точки зрения влияния β-аланина на терапию приливов следует отметить прямое воздействие β-аланина на глициновые рецепторы центральной нервной системы (ЦНС). Хотя воздействие β-аланина на глициновые рецепторы несколько слабее, чем воздействие самого глицина, из всех известных агонистов глициновых рецепторов именно β-аланин занимает 2-е место [56]. То, что β-аланин является агонистом глициновых рецепторов, позволяет сделать обоснованное предположение о воздействии β-аланина на них. Поэтому далее рассматриваются эффекты глициновых рецепторов и самого глицина, а также проводится их сравнение с воздействием β-аланина. С одной стороны, глицин — тормозный нейротрансмиттер. Глициновые рецепторы (гены GLRA1, GLRA2, GLRA3 и GLRB) представляют собой лигандоуправляемые ионные каналы (рис. 3), имеющие ГАМК-подобную активность и расположенные, как правило, на постсинаптических мембранах. С другой стороны, глицин связывается со специфическими сайтами NMDA-рецепторов и, таким образом, способствует передаче сигнала от возбуждающих нейротрансмиттеров глутамата и аспартата. В отличие от глицина β-аланин связывается только с глициновыми рецепторами типа управляемых ионных каналов; данных о взаимодействии β-аланина с NMDA-рецепторами не имеется.

Рис. 3. Глициновые рецепторы действуют как лигандуправляемые ионные каналы. Связывание глицина (или β-аланина) рецептором увеличивает поток хлоридионов через плазматическую мембрану нейрона.

Большая плотность глициновых рецепторов обнаружена не только в структурах ствола, но и в коре больших полушарий, мозжечке, стриатуме, ядрах гипоталамуса. Основная масса глицина сосредоточена в спинном мозге, где аминокислота опосредует постсинаптическое торможение моторных нейронов. Поэтому глицин как препарат используется в неврологической практике для устранения повышенного мышечного тонуса и тремора. Генетически обусловленные дефекты глициновых рецепторов связаны с повышенным мышечным тонусом, акинезией и крайне обостренной реакцией на стимулы. С другой стороны, активация глициновых рецепторов оказывает седативное, транквилизирующее и антидепрессивное действие, усиливает действие противосудорожных препаратов, антидепрессантов, улучшает память и ассоциативные процессы. Особенно важно назначение глицина для смягчения абстинентного синдрома у алкоголиков, снятия симптоматики тремора. Представляет интерес тот факт, что глициновые рецепторы также взаимодействуют с генистеином, одним из активных компонентов соевых экстрактов. Как было отмечено ранее, соевые экстракты значительно способствуют ослаблению симптоматики приливов [16, 17].

Таким образом, следует отметить двойственную роль глицина в ЦНС -воздействие и на глициновые, и на глутаматные рецепторы. В то же время β-аланин воздействует, по всей видимости, только на глициновые рецепторы. Кроме того, глицин быстро метаболизируется, так как глицин как общераспространенная протеиногенная аминокислота включается в состав белков. Следовательно, для достижения заметных клинических эффектов необходимы высокие дозы глицина (граммы). β-Аланин, также являясь агонистом глициновых рецепторов, не включается в состав белков и метаболизируется в организме гораздо медленнее [57]. Как результат, значительно меньшие дозы β-аланина будут необходимы для достижения клинически наблюдаемых эффектов терапии. Следовательно, препарат Клималанин реализует свои клинические эффекты при приливах через участие в синтезе: 1) карнозина, 2) пантотеновой кислоты; 3) модуляции активности глициновых рецепторов. Предлагаемые механизмы терапевтического воздействия Клималанина при приливах отражены на рис. 4.

Рис. 4. Предлагаемые механизмы терапевтического воздействия препарата Клималанин при приливах.

«Препарат Клималанин выпускают в таблетках по 400 мг, применяют внутрь по 1-2 таблетки в сутки. Доза может быть увеличена до 3 таблеток в сутки (1200 мг β-аланина). Длительность лечения составляет 5-10 дней, до исчезновения «приливов». При возобновлении симптомов следует провести повторный курс лечения. Клималанин может реализовывать быстрый и медленный ответы на прием препарата у пациентов. Начало реализации быстрого ответа исчисляется от нескольких до 15-30 мин. Быстрый ответ Клималанина опосредован прямым взаимодействием β-аланина на глициновые рецепторы преоптической области гипоталамуса, что приведет к торможению избыточной активности терморегуляторного центра. За счет накопления карнозина и пантотеновой кислоты в клетках, постепенной стабилизации энергетического метаболизма при длительном приеме β-аланина не исключено развитие накопительного защитного эффекта, предотвращающего приливы. Этот аспект может быть очень перспективным в плане дальнейшего изучения действия препарата. Энергетическая стабильность способствует увеличению резервов адаптации организма женщины к пониженному уровню эстрогенов. Именно поэтому препарат Клималанин может быть рекомендован женщинам с приливами в период менопаузы в качестве монотерапии, а также в составе комплексной терапии с эстрогенами для уменьшения дозы последних. Особенно следует подчеркнуть, что применение Клималанина у пациенток с генетической предрасположенностью к приливам (нуклеотидные полиморфизмы генов CYP1B1, CYP19, ERbeta и Eralpha) является высокоэффективным средством из разряда так называемой персонализированной медицины [58].

Заключение

Приливы — одна из наиболее часто встречающихся жалоб при менопаузе. Вазомоторные пароксизмы — не что иное как проявления дезадаптационного синдрома на фоне снижения активности яичников в период менопаузы. Снижение уровня эстрогенов с наступлением менопаузы является нормой и отражает нормальный ход биологических часов. Поэтому борьба с вазомоторной симптоматикой при менопаузе посредством эстроген-терапии далеко не всегда оправданна. Более того, у 10-20% пациенток ЗГТ эстрогенами не имеет никакого эффекта, а у 20-30% пероральные эстрогены противопоказаны из-за резкого увеличения риска онкологических, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Недостатки эстрогеновой терапии (которые, к сожалению, зачастую замалчиваются) стимулируют поиск новых, альтернативных подходов к терапии приливов. Клималанин способствует стабилизации энергетического метаболизма через накопление карнозина, пантотеновой кислоты и оказывает седативное воздействие на вазомоторные пароксизмы посредством активации глициновых рецепторов. Представленный в настоящей работе новый взгляд на патофизиологию приливов и механизмы молекулярного воздействия β-аланина позволяет проанализировать фармакодинамические свойства препарата Клималанина в качестве достойной альтернативы терапии приливов. Особенно важно, что β-аланин способен проявлять быстрое действие на приливы, т.е. «гасить» возникновение приступов вегетососудистых пароксизмов и клинические проявления приливов в считанные минуты после применения.

Источник