Раньше пациенты, не отвечающие на андрогендепривационную терапию (АДТ), считались безнадежными: до 2004 г. онкологи не могли предложить ничего, кроме паллиативной помощи митоксантроном. Сейчас, манипулируя гормонами, можно отсрочить использование цитостатиков даже в отношении мужчин с метастатическим раком предстательной железы (РПЖ), который уже не отвечает на гормо нальную терапию и даже доцетаксел… Противоречие? Нет! Просто изменилось представление о гормональной независимости опухоли, и появились препараты, подавляющие синтез тестостерона даже в клетках самой опухоли.
Рак простаты: истинно гормонозависимая опухоль
Аксель Хайденрайх
Профессор, председатель онкоурологической секции EAU (ESOU), директор Университетской клиники урологии, Аахен (Германия)
Даже на поздних стадиях на фоне АДТ, хирургической или медикаментозной кастрации РПЖ зависит от андрогенов. «Опухоль резистентна к кастрации, но не к гормонам, – предположил в 2004 г. профессор лондонского Инсти тута исследования рака (The Institute of Cancer Research) Йоханн де Боно (Johann de Bono). – А значит, для лечения РПЖ необходимо блокировать синтез андрогенов в других «источниках», в том числе в самой опухоли». Спустя десятилетие чувствительность даже рецидивирующего кастрационно резистентного РПЖ к андрогенам подтверждена не только эксперимен тальными, но и клиническими данными.
Почти наркотическая зависимость
В 1966 г. «нобелевскими» стали результаты, обнародованные в серии публикаций в 1941 г. Тогда доктор Чарльз Хаггинс (Charles Huggins) со своими учениками Кларенсом В. Ходжесом (Clarence V. Hodges) и Уильямом Уоллесом Скоттом (William Wallace Scott) продемонстрировали связь между эндокринной системой и нормальной работой предстательной железы. Команда Хаггинса сообщила: опухоль простаты регрессирует, если синтез андрогенов заблокировать эстрогенами или провести хирургическую кастрацию.
Регрессия и последующее облегчение боли часто были заметными уже через несколько дней, а иногда и часов после терапии.
Этими работами ученые впервые показали, что манипуляции с гормонами могут быть альтернативой таким «жестким» цитостатикам, как, например, цисплатин или азотистый иприт.
И все же стоит признать, что первые попытки лечить опухоли гормональными «фокусами» датируются позапрошлым веком – периодом до открытия гормонов и описания их физиологической роли. Так, в 1890 г. безрассудно-смелый шотландский хирург Джордж Бэтсон (George Beatson), узнав от местных пастухов, что удаление яичников изменяет вымя и выхолащивает лактационный потенциал коров, удалил яичники 3 пациенткам с раком молочной железы (РМЖ). Эксперимент Бэтсона оказался положительным – доктор отметил регрессию опухолей. Но когда врачи перепроверили новую хирургическую опцию на большей когорте пациенток, то оказалось, что в трети случаев РМЖ никак не откликается на овариэктомию. Только в конце 1960-х годов, работая вместе с Хаггинсом, Элвуд Дженсен (Elwood Jensen) обнаружил, что «хирургичес кая гормонотерапия РМЖ» действенна, если в клетках есть рецепторы к эстрогенам. Избавляясь от них, опухоль молочной железы приобретает гормональную независимость.
С РПЖ ситуация была кардинально противоположной: клетки опухоли даже на поздних стадиях быстро реагировали как на орхидэктомию, так и на медикаментозную кастрацию эстрогенами (диэтилстильбэстрол, ДЭС). «[…] если здоровая предстательная железа просто зависима от тестостерона, то злокачественные клетки простаты почти по-наркотически зависимы от гормона […]» – написал Сиддхартха Мукхерджи (Siddhartha Mukherjee), врач-онколог и автор книги «Биографии рака» (The Emperor of All Maladies/A Biography of Cancer).
Скрытая гормональная зависимость
Более полувека рак, прогрессирующий на фоне подавления синтеза андрогенов яичками, воспринимался как опухоль, нечувствительная к гормональной терапии.
«Несмотря на подавление функции яичек, простата содержит андрогены в количестве, достаточном для активации андрогенных рецепторов, – обратил внимание в 2004 г. Джеймс Л. Молер (James L. Mohler), исследовав ткани простаты при аденоме и рецидиве РПЖ на фоне АДТ. – То есть, рак простаты, прогрессирующий на фоне АДТ, – это не андрогеннезависимая опухоль. А значит, должны появиться лекарства, подавляющие синтез андрогенов в других органах и непо средственно в тканях предстательной железы». Аналогичные результаты и выводы в том же году получила группа Atsushi Mizokami из Kanazawa University.
«Это не гормонально-рефрактерная, а кастрационно-резистентная опухоль, – предположил в том же году проф. Йоханн де Боно. – Даже на фоне проводимой андрогенной депривации опухоль прогрессирует, используя дополнительные и неочевидные источники андрогенов. Опухоль развивается, в том числе за счет самостоятельного синтеза андрогенов».
Термин эволюционировал, изменилось и понимание биологических механизмов развития болезни. Как результат – в арсенале онкоурологов появляются препараты, позволяющие блокировать выработку андрогенов на всех уровнях: в яичках, надпочечниках и клетках самой опухоли. Более того, появляется возможность отсрочить химиотерапию (ХТ) или получить лечение после ХТ.
Новые возможности
«Рано или поздно любой рак простаты становится кастрационно-резистентным, и сейчас мы переживаем волнующее время – появляются препараты, которые действительно могут увеличить продолжительность и качество жизни мужчин с кастрационнорезистентным РПЖ (КРРПЖ), – единогласно признают европейские и американские эксперты. – Нечто подобное около 10 лет назад наблюдалось в отношении пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, перспективы которых также длительное время воспринимались исключительно пессимистично».
Стандартная терапия пациентов с КРРПЖ – это ХТ доцетакселом в комбинации с преднизолоном или преднизоном. Несколько лет назад в арсенале онкоурологов появилось еще 4 препарата – сипулейцел-Т (Provenge, Dendreon), кабазитаксел (Jevtana, Sanofi), абиратерона ацетат (Zytiga, Janssen) и энзалутамид (Xtandi, Capsules, Medivation, Inc), еще несколько новых молекул находятся на стадиях клинических исследований.
Новые препараты имеют абсолютно разные механизмы действия – от иммуномодуляции до точечного действия на конкретную мишень.
Сипулейцел-Т (Provenge, Dendreon) – вакцина, приготовленная из собственных антигенпрезентирующих клеток пациента. В исследовании ImPACT (Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment), медиана выживаемости в группе сипулейцела-Т составила 25,8; в группе плацебо – 21,7 мес. Данный препарат уже получил соответствующие разрешительные документы как в США, так и в Европе. И в настоящее время на различных этапах R&D находятся еще несколько вакцин, приготовленных как с использованием собственных клеток пациента, так и вирусных или ДНК-векторов. В частности Ipilimumab и PROSTVAC-VF находятся на III стадии клинических испытаний.
Полагаю, что всевозможные варианты иммунотерапии КРРПЖ достаточно перспективны и действительно могут давать пациентам значительный выигрыш, не имея серьезных побочных эффектов. Однако вакцина может быть препаратом выбора при лечении пациентов с хорошим прогнозом – с бессимптомными или мягко выраженными костными метастазами, без висцеральных метастазов и с оценкой функционального статус по Eastern Cooperative Oncology Group не более единицы. «Помимо доступности вакцины значительным остается вопрос ее стоимости», – обращает внимание Европейская ассоциация урологов (ЕАУ), добавляя правки и обновления к рекомендациям по лечению пациентов с КРРПЖ.
Кабазитаксел (Jevtana, Sanofi) стабилизирует микротрубочки и тем самым останавливает митоз – клетки прекращают делиться. Кабазитаксел обладает противоопухолевой активностью в отношении поздних стадий рака. Таковым был вывод по результатам экспериментов с животными с ксенотрансплантированными опухолями человека. Он также активен как в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей, так и нечувствительных к ХТ (в том числе к доцетакселу). Отсутствие «перекрестной резистентности» с доцетакселом и другими таксанами объясняется низким сродством кабазитаксела к P-гликопротеину – основному медиатору резистентности. Трансмембранный P-гликопротеид транспортирует лекарственные препараты из клетки и активно выводит цитостатики; гиперэкспрессия именно этого белка обеспечивает резистентность опухолевых клеток к таксанам и способствует возникновению полирезистентности к противоопухолевым препаратам.
Способность кабазитаксела проникать через ГЭБ, доказанная на этапе преклинических исследований, рассматривается как вероятное преимущество при ведении пациентов с метастазами в мозг.
В исследовании TROPIC пациенты были рандомизированы на 2 группы, которые получали лечение кабазитакселом или митоксантроном. В TROPIC ученые отметили как эффективность препарата, так и его высокую токсичность.
Наиболее распространенная неблагоприятная реакция, приводящая к прекращению лечения кабазитакселом, – это нейтропения. Недавно для оценки риска развития нейтропении ≥ III степени тяжести была разработана прогнос тическая модель: возраст более 75 лет, первый цикл и количество нейтрофилов Средняя оценка:
Источник
Острая реакция на стресс
О расстройстве
В психоневрологических науках выделяют несколько различных вариантов переживания, отреагирования и психической переработки ситуаций, которые являются жизнеугрожающими или ужасающими (либо воспринимаются пострадавшим как таковые). В общемедицинских и психиатрических классификациях болезней такие состояния, – если они носят явно патологический характер, т.е. нарушают самочувствие, физиологическое и социальное функционирование человека, – относят к классу «невротических, стрессовых и соматоформных расстройств». Поскольку речь идет о серьезных психотравмах, могущих грубо и необратимо нарушить механизмы адаптации, теоретическим базисом в данном случае выступает концепция приспособительных реакций, в свое время разработанная всемирно известным ученым австро-венгерского происхождения Гансом (Яношом) Селье. Таким образом, психологические последствия пережитых шокирующих или опасных для жизни обстоятельств квалифицируются как «реакция на тяжелый стресс», – с необходимыми в ряде случаев уточнениями: «расстройство приспособительных реакций», «пролонгированная реакция на горе» и т.п. Подробнее об этиопатогенезе и медико-социальной значимости подобных расстройств Лахта Клиника рассказывала в материале «Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР)».
Острая реакция на стресс – наиболее «естественный» и очевидный вариант связанного с тяжелым стрессом патологического состояния психики. Обратим, однако, внимание на то, что слово «естественный» взято в кавычки: патологическое состояние кардинально отличается от физиологического, при котором мобилизация всех внутренних психических ресурсов позволяет человеку справиться и пережить самую тяжелую для него ситуацию (что не исключает, впрочем, развития ПТСР впоследствии, через несколько месяцев).
Данные о распространенности острой реакции на стресс в разных исследованиях варьируют (в зависимости от множества влияющих на результатов факторов). В среднем, можно предполагать, что симптомы этого расстройства в течение жизни обнаруживал примерно каждый десятый землянин.
Причины
Как следует из вышесказанного, причина острой (что само по себе подразумевает высокие темпы развития) реакции на стресс всегда вполне очевидна и приближена как в пространстве, так и во времени. Это может быть любая лично пережитая ситуация жизнеугрожающего, катастрофического или шокирующего (даже если нет прямой физической угрозы), чрезмерного для психики характера: транспортные и экологические катастрофы, военные преступления, криминальные нападения или агрессия диких животных, изнасилования, пытки (в том числе морально-психологические), утрата близких, тяжелые и внезапные имущественные потери, и мн.др. – или же личное присутствие при подобных обстоятельствах в качестве очевидца.
Многие исследователи обращают внимание на то, что острая реакция на стресс может развиться не только у непосредственно пострадавшего, но и у его родственников, и у посторонних лиц, если те по каким-то причинам воспринимают ситуацию как персонально значимую и идентифицируют себя с жертвой происшествия.
К факторам риска относят психофизическое истощение (связанное, например, с возрастом или соматическим заболеванием), полученные в ходе катастрофических событий физические травмы, а также предрасполагающие психологические черты (повышенная тревожность, возбудимость, истероидный радикал в личностной конституции, недостаточность адаптационных ресурсов).
Симптоматика
В большинстве случаев психопатологическая симптоматика начинается с оглушенности и характеризуется быстрой сменой состояний, – в диапазоне от ступора до психомоторного возбуждения с искаженным восприятием реальности, грубо неадекватным поведением и другими клиническими признаками реактивного психоза, в котором пострадавший сам может представлять опасность для себя и окружающих. Зачастую выражен компонент «панической» вегетатики: гипергидроз, гиперемия лица, тотальная слабость, тахикардия и пр. Нередко обнаруживается частичная или полная амнезия шокирующих или жизнеопасных событий.
Состояние психики, как правило, начинает меняться с развитием психотравмирующей ситуации или спустя несколько минут (максимум, десятков минут) после ее разрешения. Если стрессогенный фактор носит продолжительный характер, – например, стихийное бедствие с тяжелыми жертвами и разрушениями, когда помощь приходит лишь через несколько дней, – симптоматика острой реакции на стресс начинает спонтанно редуцироваться в первые-вторые сутки от начала катастрофы, и минимизируется уже на третьи сутки. В противном случае, если психопатологический симптомокомплекс оказывается устойчивым, прогрессирующим или не таким по содержанию, как описано выше, диагноз «острая реакция на стресс» не ставится и не рассматривается: это уже патология иной природы. Транзиторность, т.е. преходящий характер, относится к облигатным, обязательным признакам рассматриваемого расстройства.
Необходимым условием для установления диагноза является также отсутствие у пострадавшего каких-либо иных клинически верифицированных психических расстройств, симптоматика которых может резко обостриться и преобладать в структуре стрессового состояния, – при этом не отвечая диагностическим критериям собственно «острой реакции на стресс». С другой стороны, такая реакция вполне может развиться и у лиц с заболеваниями психики в анамнезе, не вызвав существенного обострения основного заболевания.
Диагностика
Как правило, клиническая картина достаточно специфична и легко распознается специалистом (психиатром, медицинским психологом), который оказался на месте событий случайно или в составе спасательной службы.
Лечение
Непосредственным терапевтическим ответом в большинстве случаев становится назначение транквилизаторов, антидепрессантов и/или препаратов седативного действия, а также рациональная антистрессовая психокоррекция. По мере необходимости на последующий период может быть назначена одна из форм групповой, семейной или индивидуальной психотерапии; основной задачей здесь выступает профилактика развития вышеупомянутого (и описанного в отдельной статье, см.) посттравматического стрессового расстройства, по отношению к которому острая реакция на стресс является одним из прогностически неблагоприятных факторов.
