Активацию апоптоза при действии окислительного стресса вызывает

Активацию апоптоза при действии окислительного стресса вызывает

Организм человека находится в постоянном динамическом взаимодействии с окружающей средой, содержащей более 60 металлов и металлоидов [36]. Воздействие металлов на живые организмы оказывает влияние, в ряде случаев превосходящее возможности фенотипической изменчивости или физиологической акклиматизации, но не генетической адаптации [6], и способствует возникновению хронических заболеваний [25], в том числе аутоиммунной природы [12, 20, 24].

На клеточном и организменном уровне металлы оказывают специфическое биологическое влияние, складывающееся из сложного взаимодействия с ДНК, белками и биомолекулами [13]. Общий механизм токсичности, обусловленной металлами, заключается в способности генерировать активные формы кислорода АФК и модулировать активность ферментов [33].

В работах отечественных и зарубежных учёных доказана возможность модуляции апоптоза окислительным стрессом [2, 30]. Индукция апоптоза при окислительном стрессе, вызванном ионами металлов, опосредована активацией NF-κB, р53 [1, 51], повреждением ДНК [35] с одновременным угнетением двухвалентными ионами Cd 2+ , Ni 2+ и Zn 2+ активности гликозилаз, распознающих повреждения в геноме и участвующих в репарации ДНК [53]. Вместе с тем представляет интерес непосредственное влияние металлов на апоптотическую гибель клеток и механизмы, посредством которого реализуется апоптоз.

Апоптоз, основной механизм запрограммированной гибели клеток, имеющий фундаментальное значение для регуляции роста, дифференцировки тканей, поддержания гомеостаза и иммунологической толерантности [3, 28]. Известно, что функциональная активация каспаз играет решающую роль в процессе апоптозе клеток млекопитающих [14]. Эффекторные каспазы 3, 6 и 7 вызывают распад структур, необходимых для поддержания целостности клеточных и субклеточных компонентов [48]. При этом клетки подвергаются ряду хронологически упорядоченных морфологических изменений: уменьшение клетки в размерах, уплотнение её цитоплазмы, более компактное расположение органелл; конденсация хроматина, которая происходит под ядерной мембраной, по периферии, при этом образуются четко ограниченные плотные массы различной формы и размеров – два или несколько фрагментов будущих апоптотических телец; образование глубоких инвагинаций клеточной поверхности с образованием полостей, приводящих к фрагментации клетки и формированию окруженных мембраной апоптотических телец, состоящих из фрагментов цитоплазмы с плотно расположенными органеллами и компонентов ядра [28, 63]; фагоцитоз апоптотических телец, осуществляемый окружающими здоровыми клетками, чаще всего макрофагами [42].

Активация каспаз осуществляется с помощью трех известных апоптотических сигнальных путей: внутреннего пути, опосредованного митохондриями; внутреннего пути, опосредованного эндоплазматическим ретикулумом [17, 31], и внешнего рецептор-опосредованного пути.

Внешний путь активируется связыванием лигандов смерти с мембранными рецепторами смерти [38], к которым относятся рецептор TNF 1 типа (TNFR1), Fas-рецептор (CD95) и другие [37] с соответствующими лигандами – лигандом TNF и Fas-лигандом (FasL) [21]. Активация рецепторов смерти приводит к привлечению адапторных белков, включая TNF-рецептор-ассоциированный домен смерти (TRADD – TNF receptor-associated death domain) и Fas-ассоциированный домен смерти (FADD – Fas-associated death domain) [26]. Формирование комплекса лиганд-рецептор-адаптерный белок рассматривается как смерть-индуцирующий сигнальный комплекс (DISC-death-inducingsignalingcomplex), который инициирует сборку и активацию про-каспазы-8, которая инициирует каскад эффекторных каспаз [54].

Термин «внутренний путь» относится к инициации пути апоптоза в клетке в результате ряда внутренних раздражителей, например, генетических повреждений, окислительный стресс, и гипоксию [54]. Регуляция этого пути осуществляется группой белков, принадлежащих к семейству Bcl-2 [9]. Белки Bcl-2, Bcl-W, Bcl-XL, MCL-1 и Bfl-1 подавляют апоптоз, блокируя митохондриальное высвобождение цитохрома-с. Стимулируют апоптоз p53-зависимые проапоптотические белки Bik, Bcl-Xs, Bad, Bax, Bak, Bid, Bim и Hrk, увеличивающие проницаемость митохондрий и выход из них в цитоплазму цитохрома-с [9, 47]. Соотношение про- и анти-апоптотических белков определяет судьбу клетки [9]. Высвобождение в цитоплазму цитохрома-С приводит к активации каспазы-3 посредством образования апоптосомного комплекса, состоящего из цитохрома-с, Apaf-1 (apoptoticproteaseactivatingfactor 1) и каспазы-9 [15, 16]. Модулировать апоптоз могут ряд высвобождаемых из митохондрий в цитоплазму белков: AIF (apoptosis inducing factor), Smac (second mitochondria-derived activator of caspase), DIABLO (direct IAP Binding protein with Lowp I) и другие [16]. Они связывают супрессоры апоптоза – белки семейства IAP (inhibitorofapoptosisprotein), которые в свою очередь способны ингибировать каспазы-3, -7 и -9 [41].

Внутренний путь, опосредованный эндоплазматическим ретикулумом, является у мышей каспаза-12-зависимым, у человека – каспаза-4-зависимым [29, 31, 50]. От поддержания гомеостаза эндоплазматической сети зависят ряд выполняемых ею жизненно важных функций. Дисгомеостаз при гипоксии, активации свободнорадикального окисления, недостатке глюкозы, нарушении синтеза белка и других состояниях, адапторный белок TRAF2 (TNF receptor associated factor 2) диссоциирует из прокаспазы-12 и запускает апоптоз, опосредованный эндоплазматическим ретикулумом [46, 50].

Как внутренние и внешний пути объединены активацией эффекторной каспазы-3. Каспаза-3 расщепляет ингибитор каспаза-активировируемой дезоксирибонуклеазы, которая ответственна за ядерный апоптоз [52]. Возникающее в дальнейшем каспаза-зависимое расщепление протеинкиназ, белков цитоскелета, белков репарации ДНК и других приводят к типичным для апоптоза морфологическим изменениям [28, 63].

В ряде экспериментальных исследований установлен модулирующий эффект на процесс апоптотической гибели клеток таких металлов, как никель, хром, свинец и других [8, 17, 49].

В отдельных исследованиях показано, что одним из возможных молекулярных механизмов токсичности никеля является активация апоптоза [49, 58]. Показано, что воздействие солей никеля активирует апоптоз по митохондриальному пути с транслокацией из митохондрий в цитоплазму клеток цитохрома С и AIF, с последующей активацией каспазы-9 и каспазы-3 [47, 62]. Установлено, что введение животным хлорида никеля увеличивает экспрессию мРНК проапоптотических белков Bax и Bak с одновременным уменьшением экспрессии мРНК белков, проявляющих антиапоптозную активность Bcl-2, Bcl-XL и Mcl-1 в клетках разных тканей [18, 49]. Результаты Zhao J. et al. (2009) предполагают, что металлические частицы никеля могут индуцировать Fas-опосредованный апоптоз в клеточной линии JB6 [62]. Guo H. et al. (2015) установили повышенные уровни транскрипции генов, кодирующих белки Fas, FasL и каспазы-8 при воздействии хлорида никеля [18]. Активированная каспаза-8 активирует каспазу-3, которая затем вызывает апоптоз [55]. Zhao J. et al. (2009) также сообщили, что частицы никеля могут увеличивать экспрессию Fas и каспазы-8 в клеточной линии JB6 [62]. Установлено также, что ацетат никеля может вызвать стресс эндоплазматического ретикулума и повышать экспрессию белка гомологичного C/EBP (CCAAT/enhancerbindingprotein) – CHOP (C/EBPhomologousprotein) в клеточных линиях NRK52E и Гепа-1c1c7 [22], активируя сигнальный путь апоптоза, опосредованный эндоплазматическим ретикулумом.

Свинец оказывает многопрофильное токсическое действие, обусловленное генерацией активных форм кислорода [8], вызывающих повреждение клеточных биомолекул [27] и индуцирующих апоптоз [11, 57]. Участие генерации активных форм кислорода в процессе апоптоза обусловлено изменением транскрипции апоптотических белков в клетках [11, 27]. При воздействии ацетата свинца установлена активация внешнего и внутреннего путей апоптоза и значительное снижение жизнеспособности мышиных гепатоцитов [11]. Ряд исследователей установили, что при воздействии солями свинца происходит активация каспазы-3, обусловливающей апоптоз в различных типах клеток [5, 56]. Yuan G. et al. (2014) показали, что воздействие малых доз свинца вызывает апоптоз клеток печени и почек апоптоз, что, по мнению авторов, связано с повреждением митохондрий и изменением в уровнях апоптогенных белков, включая Bcl-2, Вах и каспазы-3 [60].

Активацию апоптоза при воздействии соединений шестивалентного хрома связывают с внутриклеточным увеличением активных форм кислорода [61], которые активируют апоптоз по p53-зависимому и p53-независимому внутреннему пути, при этом основным является p53-зависимое увеличение экспрессии проапототических белков [19, 61]. Механизмы p53-зависимого апоптотического пути при воздействии соединений шестивалентного хрома достаточно полно описаны, то о механизмах реализации p53-независимого пути известно немного. Hayashietal. (2004), используя клеточную линию с нулевой мутацией гена p53, установили, что при обработке клеток соединением шестивалентного хрома наблюдались морфологические изменения ядер и фрагментация ДНК, кроме того, возрастал внутриклеточный уровень кальция и супероксид аниона, низкий потенциал митохондриальных мембран и высокая активность эффекторной каспазы-3. Важно отметить, что при возрастании внутриклеточного уровня кальция активируются нейтральные протеазы – кальпаины, способные в свою очередь активировать каспазу-3. Установлено, что индукции шестивалентным хромом апоптоза принимают участие кальций-кальпаин-зависимый путь и митохондриальный путь апоптоза. При этом установлено отсутствие экспрессии Fas, т.е. активации внешнего сигнального пути апоптоза [19].

Для поддержания аутотолерантности и предотвращения аутоиммунных реакций важное значение имеет эффективное удаление апоптотических клеток [32, 34, 42], осуществляемое как профессиональными макрофагами, так и непрофессиональными фагоцитами (фибробластами, эндотелиальными и эпителиальными клетками) [42]. Известно, что в процессе апоптотической гибели клеточные аутоантигены перемещаются на поверхность апоптотических клеток [59]. Предполагается, что экстернализация аутоантигенов в условиях активации апоптоза приводит к перегруженности фагоцитарной системы и невозможности эффективного удаления апоптотического материала, что способствует разрушению аутотолерантности [40, 43].

Исследования отдельных авторов свидетельствуют о взаимосвязи между апоптозом и возникновением аутоиммунного ответа посредством дисрегуляции апоптоза [39, 44, 45] или неэффективного удаления апоптотических клеток [28].

Ключевой характеристикой апоптоза является отсутствие воспалительной реакции при фагоцитозе аптототических тел [4]. Это объясняется секрецией ингибированием моноцитами секреции провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, IL-8, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, и TNF-α после фагоцитоза апоптотических клеток с одновременным увеличением секреции цитокинов, оказывающих противоспалительные эффекты, таких как TGF-1 и ИЛ-10 [10, 23]. Нарушение утилизации апоптотических клеток, в частности, при аутоиммунных заболеваниях, способствует секреции провоспалительных цитокинов [7].

Таким образом, тяжелые металлы способны активировать апоптоз различными сигнальными путями. Дисрегуляция апоптоза, сопровождающаяся избыточным образованием апоптотических клеток, экстернализацией аутоантигенов и их накоплением при избыточном апоптозе, в сочетании с дефектами утилизации апоптотического материала может участвовать в патогенезе аутоиммунных заболеваний.

Источник

Окислительный стресс

Опубликовано пн, 29/07/2019 — 16:04

Биохимическая целостность мозга жизненно важна для нормального функционирования центральной нервной системы (ЦНС). Одним из факторов, способствующих церебральной биохимической недостаточности, является химический процесс, называемый окислительным стрессом.

Окислительный стресс возникает при чрезмерной продукции свободных радикалов в результате недостаточности противодействующей системы антиоксидантного ответа. Мозг с его высоким потреблением кислорода и высоким содержанием липидов очень чувствителен к окислительному стрессу. Следовательно, вызванное окислительным стрессом повреждение головного мозга обладает выраженным потенциалом для негативного воздействия на нормальные функции ЦНС.

Этиологические факторы окислительного стресса

Возможно, психологический стресс нарушает окислительно-антиоксидантный баланс в мозге, вызывая нарушение функции антиоксидантных ферментов. Это приводит к истощению глутатиона и увеличивает окислительный стресс. Одновременно возникающая токсичность глутамата, дисбаланс кальция и митохондриальное нарушение совместно усиливают окислительный стресс, вызывая биохимические расстройства в мозге. Это нарушает нейроциркуляцию и ослабляет гиппокампальные, миндалевидные и корковые связи, в конечном итоге вызывая поведенческие и когнитивные нарушения

Патогенез окислительного стресса

Окислительное фосфорилирование, происходящее в митохондриях, является основным источником АТФ. В качестве побочного продукта этот процесс приводит к образованию свободных радикалов или активных форм кислорода (ROS), активных форм азота (RNS) и радикалов, содержащих углерод и серу. В умеренных или низких количествах ROS считаются необходимыми для развития и функционирования нейронов, тогда как слишком высокие уровни опасны. Генерируемая ROS закись азота и оксид углерода способствуют важным физиологическим функциям, таким как длительное потенцирование (LTP) посредством глутамат-зависимых механизмов. В нормальных условиях антиоксидантная система нейтрализует вредные эффекты продукции ROS во время аэробного метаболизма, и таким образом мозг эффективно регулирует потребление кислорода и способность к выработке окислительно-восстановительного потенциала. Когда продукция ROS превышает поглощающую способность системы антиоксидантного ответа, происходит интенсивное окисление белка и перекисное окисление липидов, вызывающее окислительное повреждение, клеточную дегенерацию и даже функциональное снижение активности мозга. Например, высокие концентрации ROS, как сообщается в литературе, уменьшают LTP и синаптическую передачу сигналов и механизмы пластичности мозга.

Окислительный стресс часто описывается как «саморазрушающий» феномен на основании наблюдений, поскольку чрезмерное высвобождение активных форм кислорода , вызванное окислительным стрессом, вызывает повреждение клеток, а сами поврежденные макромолекулы могут вести себя как и / или стать ROS. Следовательно, мозг с его богатым содержанием липидов, высокой потребностью в энергии и слабой антиоксидантной способностью становится легкой мишенью чрезмерного окислительного воздействия. Фосфолипиды в мозге являются особенно уязвимыми объектами для ROS-опосредованного перекисного окисления, но белки и ДНК также являются мишенью для ROS, что становится особенно проблематичным при старении, так как сообщается, что в «старом мозге» обнаруживаются высокие уровни мутаций, вызванных окислительным стрессом, в митохондриальном ДНК. Следовательно, накопление ROS представляет собой угрозу нейронов , которая, если она превышает или минует противодействующие механизмы, может вызвать значительное повреждение нейронов.

Влияние оксидативного стресса на структуры мозга

Биохимически очевидно, что разные нейроны имеют разные уровни уязвимости к окислительному стрессу. Например, клетки гиппокампа, миндалины и мозжечка в некоторых исследованиях были признаны наиболее восприимчивыми к окислительному стрессу и, следовательно, они, как предполагается, первыми подвергаются структурно — функциональному повреждению.

В нескольких исследованиях было высказано предположение, что пирамидные клетки CA3 и гранулярные клетки зубчатой ​​извилины (DG) являются областями, подверженными окислительному стрессу, тогда как , другие авторы сообщали , что пирамидные клетки CA1 более восприимчивы к окислительному повреждению. Независимо от этого, специфическое для региона повышение уровня окислительного стресса в зонах CA1 и CA3 Cornu Ammis является важным и может иметь значительные функциональные последствия для мозга. Это особенно важно, поскольку гиппокамп играет преимущественную роль в обучении и функции памяти, а вентральный гиппокамп участвует в генезе тревоге и депрессии.

Хорошо известно, что система DG-CA3 гиппокампа регулирует структурную пластичность, регенеративную / ремоделирующую способность, а также факторы нейрогенеза, такие как нейротрофический фактор мозга. Также было высказано предположение, что пирамидальные клетки CA1 и CA3 и гранулярные клетки DG очень чувствительны к окислительному повреждению. Таким образом, окислительное повреждение функции DG-CA может уменьшить пролиферацию клеток, нарушить способность ремоделирования, изменить структурную пластичность и нарушить нейрогенез, коллективно нарушая нормальную синаптическую нейротрансмиссию.

Миндалина и префронтальная кора

Миндалина и префронтальная кора могут в процессе оксидативного стресса подвергаться определенным изменениям, касающимся , в частности, дендритов, о чем свидетельствуют ситуации экспериментального хронического стресса. Также сообщалось о дендритном сокращении медиального региона префронтальной коры и росте дендритов в миндалевидных нейронах в ответ на стресс. Известно, что стрессовые стимулы изменяют префронтальную дендритную архитектуру и нейронную связность внутри PFC. Интересно отметить, что более высокая уязвимость гиппокампа и миндалины к окислительному стрессу и разрушению системы антиоксидантной защиты очевидна. Поэтому представляется весьма вероятным, что окислительный стресс в мозге нарушает биохимическую целостность гиппокампа и миндалины. Понятны и вызванные окислительным стрессом нейроэндокринные изменения в миндалине, включая гиперактивность миндалины и сокращение дендритов, что может дополнительно усиливать синаптические нарушения, нарушая проекции гиппокампа и миндалины.

Кроме того, свободные радикалы , как известно, окисляют внеклеточные участки глутаматэргических N — метил — д -аспартата рецепторов, что приводит к ослаблению LTP и синаптической нейротрансмиссии

Антиоксиданты

В мозге действуют два вида защитных механизмов для борьбы с угрозой, создаваемой ROS: антиоксидантная ферментная система и низкомолекулярные антиоксиданты.

Антиоксидантная ферментная система включает супероксиддисмутазу (SOD), глиоксалазу, глутатионредуктазу, глутатионпероксидазу и каталазу (CAT). Ферменты SOD, в том числе Cu-Zn SOD и Mn-SOD, способствуют спонтанной дисмутации супероксидных радикалов с образованием H 2 O 2 , который затем удаляется ферментами CAT и глутатионпероксидазы.

Низкомолекулярные антиоксиданты включают глутатион, мочевую кислоту, аскорбиновую кислоту и мелатонин, которые обеспечивают нейтрализующие функции, вызывая хелатирование переходных металлов. Глутатион, который встречается в восстановленном (GSH), а также в окисленном виде (глутатион дисульфид), является наиболее важным неферментативным эндогенным антиоксидантом и может регенерироваться глутатионредуктазой с потреблением NADPH . Таким образом поддерживаются оптимальные уровни сниженного GSH. Эндогенное отношение GSH к глутатиондисульфиду считается показателем окислительно-восстановительного гомеостаза в клетке. Более высокие уровни GSH также служат кофактором для других ферментов, включая глиоксалазу и пероксидазу.

В ответ на окислительный и нитрозативный стресс клетки повышают свою антиоксидантную защиту посредством активации фактора, связанного с эритроидным фактором 2 (Nrf2) — важного фактора транскрипции. Nrf2 является ключевым компонентом этой системы контроля и распознает антиоксидантный элемент ответа (ARE), обнаруженный в промоторных областях многих генов, которые кодируют антиоксиданты и ферменты детоксикации, такие как гем-оксигеназы 1 (HO-1), NAD (P) H-дегидрогеназы хинона 1, SOD1, глутатионпероксидаза 1 (GPx1) и CAT. Таким образом, активация пути Nrf2 происходит для борьбы с накоплением видов ROS и RNS. Благодаря своим защитным свойствам Nrf2 был предложен в качестве фармакологической мишени при патологиях с нейровоспалительными и окислительными свойствами, включая нейродегенеративные и психоневрологические заболевания. При активации Nrf2 увеличивает экспрессию нескольких эндогенных антиоксидантов. А при стойком воспалении и повышенных уровнях ROS, как это наблюдается в течение нескольких эпизодов — обострений психического расстройства , механизмы антиоксидантной защиты тканей «насыщаются» до такой степени, что становятся неэффективными. Цитозольные ферменты, такие как глиоксалаза I путем детоксикации метилглиоксаля, обеспечивают защиту от окислительного повреждения. Метилглиоксаль генерирует высокоокислительные конечные продукты гликирования и может дополнительно вызывать окислительный стресс и вызывать гибель клеток.

Сегодня ясно, что активные формы кислорода играют важнейшую патогенетическую роль и что накопление активных форм кислорода повышает восприимчивость мозговой ткани к повреждению. Механизмы, с помощью которых активные формы кислорода вызывают повреждение ткани головного мозга, не совсем понятны, но сообщалось, что ROS запускают множество молекулярных каскадов, которые повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера и изменяют морфологию мозга, вызывая, таким образом, нейровоспаление и гибель нейронов. Вовлечение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, сигнализации опосредованного рецептора глюкокортикоидов, токсичность глутамата, и нарушения N — метил — д -аспартата рецепторных систем сигнализации рассматривались , в качестве предполагаемых звеньев патогенеза этого процесса.

Таким образом, имеются свидетельства увеличения окислительного повреждения головного мозга при развитии патологий центральной нервной системы для нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз, цереброваскулярные расстройства, демиелинизирующие заболевания и психические расстройства. Несмотря на то, что окислительный стресс в основном связан с нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона, его участие в нервно-психических расстройствах,включая тревожные расстройства и депрессию также не вызывает сомнений.

Нейродегенеративные расстройства

Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона — это часто встречающиеся нейродегенеративные расстройства, патологические процессы при которых включают нейротоксическую агрегацию специфических белков в мозге. Накопление аномально свернутых тау- и амилоидных β- белков происходит при болезни Альцгеймера, а α-синуклеин и мутантный белок Хантингтона (mHtt) накапливаются при болезни Паркинсона и болезни Хантингтона, соответственно. Причинно-следственная связь между окислительным стрессом и этими белковыми агрегатами была доказана. В некоторых исследованиях сообщалось о возрастном повышении уровня активных форм кислорода , вызванного окислительным стрессом, как фактором, вносящеим свой вклад в формирование «нейронного налета» при болезни Альцгеймера, α- синуклеина и mHtt, а в других исследованиях указывалось на роль образования амилоидного β- белка при появлении ROS . Точно так же в отношении патологии при болезни Паркинсона (PD) , сообщалось , что окислительный стресс способствует альфа-synuclein агрегация в дофаминергических нейронах, и что α -synuclein дополнительно генерируют внутриклеточный ROS. В то время как накопление mHtt приводило к снижению количества антиоксидантного белка пероксиредоксина Prx1, сверхэкспрессия Prx1 дикого типа значительно снижала вызванную mHtt токсичность.

Психические расстройства

Участие механизмов окислительного стресса было также предполагается при некоторых психических заболеваниях, включая депрессию, тревожные расстройства, шизофрению и расстройства аутистического спектра. Предполагается, что низкий GSH-Px является фактором, способствующим структурным аномалиям мозга.

Депрессия

Повышенные уровни ROS и RNS и измененные уровни антиоксидантного глутатиона (GSH) были зарегистрированы в посмертных образцах головного мозга больных депрессией. . Фактически, механизмы окислительного стресса были предложены в качестве мишеней для новых антидепрессантов. Это представляется оправданным, учитывая случаи воспаления, окислительного и нитрозативного стресса, а также снижение уровней концентрации в плазме и активности некоторых ключевых антиоксидантов в образцах сыворотке больных депрессией. Также известна связь между депрессией и полиморфизмом в генах SOD и CAT. ).

Шизофрения

Механизмы окислительного стресса также связаны с шизофренией и биполярным расстройством. Повышенные уровни активности SOD в плазме были зарегистрированы у пациентов с «хронической шизофренией», которым вводили антипсихотические препараты, и активность SOD отрицательно коррелировала с позитивными симптомами шизофрении. Уровни других антиоксидантов, включая глутатионпероксидазу (GSH-Px), также были вовлечены в патологический процесс при этом заболевании.

Биполярное аффективное расстройство

В нескольких исследованиях сообщалось, что у пациентов с биполярным расстройством наблюдаются значительные изменения в антиоксидантных ферментах, перекисном окислении липидов и уровнях оксида азота , что свидетельствует о роли свободных радикалов и антиоксидантов в патогенезе биполярного аффективного расстройства.

Терапия окислительного стресса

Возможно, жесткая регуляция окислительного стресса, либо путем усиления активности ферментов антиоксидантной защиты, либо путем непосредственного подавления прооксидантов, потенциально способна купировать острое или даже хроническое нейропсихиатрическое расстройство.

Окислительные стресс и антидепрессанты

Одна из гипотез предполагает, что антидепрессанты оказывают свое терапевтическое действие, подавляя провоспалительные цитокины и продукцию ROS / RNS или усиливая антиоксидантную защиту. Имеются убедительные данные, подтверждающие, что депрессия сопровождается окислительным стрессом и что, возможно, усиление антиоксидантной защиты является одним из механизмов, лежащих в основе нейропротекторного действия антидепрессантов.

Источник