Адренокортикотропные гормоны при стрессе

При эндогенной депрессии постоянно обнаруживаются нарушения секреции кортизола. Как известно, большая часть гормона выделяется корой надпочечников в предутренние часы и утром, затем секреция снижается, и с 22 23 ч до половины ночи она практически отсутствует. При депрессии суточный ритм сглаживается за счет повышенной секреции гормона в вечернее и ночное время, а его общее количество повышено. Повышено содержание кортизола и в спинномозговой жидкости [Gerner R., Wilkins J., 1983]. Нарушение центральной регуляции секреции кортизола выявляется при дексаметазоновом тесте: введенный в относительно большом количестве синтетический глюкокортикоид не подавляет выделение эндогенного гормона. Таким образом, оказывается нарушенной система отрицательной обратной связи, по которой осуществляется регуляция секреции гормонов. Центральным звеном этой регуляторной системы является гипоталамус, выделяющий кортикотропин-рилизинг-фактор (КРФ), который стимулирует секрецию гипофизом АКТГ.

Хотя исследованию нарушений секреции кортизола при депрессии посвящено большое количество работ, эту патологию рассматривают скорее как одно из проявлений заболевания, а не как важный патогенетический механизм, отводя в этом отношении ведущее место моноаминергическим процессам. Однако между глюкокортикоидами и моноаминами существуют множественные сложные связи. Во-первых, секреция КРФ нейросекреторными клетками гипоталамуса регулируется рядом медиаторов: при нанесении на изолированный гипоталамус норадреналин и глицин снижают секрецию КРФ, а серотонин и ац¨тилхолин повышают ее. Норадреналин, гамма-аминомасляная кислота и кортизол уменьшают повышенное выделение КРФ, вызванное серотонином и ацетилхолином [Buckinghum J., Hodges J., 1977].

В опытах in vivo было однозначно показано, что норадреналин тормозит секрецию кортизола, а его дефицит в ЦНС приводит к повышению базального уровня кортикостероидов [Van Loone G. et al., 1971, и др.]. Более противоречивы данные о действии серотонина. В некоторых исследованиях было показано, что дефицит серотонина приводит к повышению уровня кортизола [Vernikos-Danellis J. et al., 1973]. Различные стрессоры хирургический, электроболевой, холодовый и др. приводили к снижению содержания серотонина и повышению кортизола [Vermes I. et al., 1973]. Данные этих и ряда других исследователей хорошо согласуются с результатами непосредственного воздействия серотонина на изолированный гипоталамус. Однако в серии работ были получены противоположные результаты: было обнаружено, что триптофан повышал уровень кортизола, R. Fuller и соавт. (1976), исследуя действие предшественника серотонина 5-ОТФ и избирательного ингибитора обратного захвата серотонинафлуоксетина, показали, что флуоксетин потенцировал эффект подпороговых доз 5-ОТФ, усиливая секрецию кортизола. Этот эффект, однако, истощался через 24 ч.

Таким образом, при прямом нанесении на гипоталамус и в ряде опытов на животных серотонин стимулировал секрецию КРФ, АКТГ и кортизола, в других исследованиях серотонин оказывал тормозящее действие. Против стимулирующего действия серотонина свидетельствуют клинические данные: при эндогенной депрессии отмечается гиперкортицизм и предполагается дефицит серотонина.

Эти противоречивые результаты, вероятно, могут быть интерпретированы на основании данных, полученных совместно с М. Н. Остроумовой при исследовании влияния триптофана на данные дексаметазонового теста [Nuller Yu. L., Ostroumova M. N., 1980] у 20 человек (7 контроль и 13 больных депрессией), получавших 1-триптофан в суточных дозах от 3,5 до 7 г в день в течение 2 4 нед. До начала приема и перед его концом проводили тест. Исходные показатели 11-ОКС у больных составляли 196 мкг/л, у здоровых 173, после введения дексаметазона 161 и 42 мкг/л, процент подавления18 и 76 соответственно. После нагрузки триптофаном исходные данные 217 и 168 мкг/л, после дексаметазона105 (р

Источник

Анализ на АКТГ

Адренокортикотропный гормон (АКТГ)

АКТГ – что это за гормон?

АКТГ вырабатывается передней долей гипофиза – железы, расположенной в головном мозге. Этот гормон воздействует на кору надпочечников, стимулируя выработку в ней кортизола, андрогенов и эстрогенов. Анализ на АКТГ применяется для диагностики заболеваний, связанных с нарушением работы коры надпочечников, а также в ходе наблюдения после оперативного удаления опухолей.

Когда нужно сдавать кровь на АКТГ?

На исследование пациента может направить эндокринолог, кардиолог, онколог или терапевт. Показанием для проведения исследования могут быть:

Регулярное повышение артериального давления
Повышенное или пониженное содержание кортизола в плазме крови
Чрезмерная утомляемость
Наблюдение после удаления опухоли гипофиза (кортикотропиномы)
Продолжительное лечение глюкокортикоидами
Подозрение на синдром Иценко-Кушинга
Дифференциальная диагностика между болезнью Иценко-Кушинга и АКТГ-продуцирующей опухолью

В каких случаях АКТГ повышен?

Болезнь Иценко-Кушинга. Возникает, как правило, вследствие аденомы гипофиза. Железа увеличивается и начинает усиленно вырабатывать АКТГ. Он, в свою очередь, стимулирует образование кортизола в коре надпочечников.

Синдром эктопической продукции АКТГ. Хотя в норме этот гормон синтезируется только в гипофизе, иногда его начинает вырабатывать опухоль, появившаяся в каком-либо другом органе (в бронхе, щитовидной железе, яичнике, желудке и т.п.) Как и в предыдущем случае, в плазме крови повышен АКТГ и кортизол. Чтобы определить, какое из двух заболеваний является причиной, назначается проба с кортикотропин-рилизинг-гормоном. В этом случае пациент сначала сдает кровь на АКТГ, потом получает 100 мг кортикотропин-рилизинг-гормона внутривенно, после чего повторно сдает анализ на АКТГ – через 30, 45 и 60 минут после пробы. Клетки гипофиза чувствительны к этому гормону, а клетки негипофизарных опухолей – нет, поэтому при его введении у пациента с болезнью Иценко-Кушинга содержание адренокортикотропного гормона в крови возрастет, а у пациента с синдромом эктопической продукции АКТГ – не изменится.

Болезнь Аддисона (гипокортицизм) или врожденная гиперплазия надпочечников. Эти заболевания характеризуются тем, что кора надпочечников теряет способность производить кортизол. Чтобы повысить его выработку, гипофиз начинает усиленно вырабатывать АКТГ.

Синдром Нельсона. Развивается у некоторых пациентов с болезнью Иценко-Кушинга после хирургического вмешательства (удаления надпочечников), характеризуется одновременно хронической надпочечниковой недостаточностью и появлением опухоли гипофиза (кортикотропиномы), в результате чего уровень АКТГ повышен.

Паранеопластический синдром. Неспецифическая реакция гипофиза на злокачественную опухоль, расположенную в каком-либо другом органе (чаще всего в вилочковой или поджелудочной железе, в легких или в нервной системе).

Прием некоторых препаратов – инсулина, амфетаминов, глюконата кальция, этанола, препаратов лития и др. – тоже может вести к повышению АКТГ.

В каких случаях АКТГ понижен?

Синдром Иценко-Кушинга. Возникает при появлении злокачественной опухоли надпочечников (кортикостеромы). В отличие от болезни Иценко-Кушинга сопровождается избыточной секрецией кортизола и, как следствием, понижением выработки АКТГ в гипофизе.

Некоторые доброкачественные опухоли надпочечников также могут продуцировать кортизол, соответственно, понижая АКТГ.

Вторичный гипокортицизм. Развивается вследствие патологии гипофиза, характеризуется атрофией коры надпочечников в связи с тем, что низкая концентрация АКТГ в крови не обеспечивает нормальный синтез кортизола. Зачастую сопровождается недостаточностью других эндокринных желез.

Прием криптогептадина или глюкокортикоидов.

Как правильно сдавать кровь на АКТГ?

Кровь сдается из вены натощак
За 24 часа до сдачи крови необходимо отказаться от алкоголя и прекратить прием лекарств
Стресс может существенно стимулировать образование гормона, поэтому перед процедурой нельзя нервничать
Минимум за три часа до сдачи крови следует воздержаться от курения

Где сдать кровь на АКТГ?

Специализированная иммунохемилюминесцентная лаборатория 3-го поколения Северо-Западного центра эндокринологии выполняет анализ крови на АКТГ с использованием наиболее современных анализаторов DiaSorinLiaisonXL (Италия) и AbbottArchitect (США). Качество выполнения исследования гарантируется немецкой системой контроля качества от лабораторной службы LADR (Германия).

Сдать анализ крови на АКТГ Вы можете во всех филиалах центра эндокринологии:

— Петроградский филиал – Кронверкский пр., д. 31, 200 метров от метро «Горьковская», тел. 498-10-30, с 7.30 до 20.00, без выходных;

— Приморский филиал – ул. Савушкина, д. 124, корп. 1, 250 метров направо от станции метро «Беговая», с 7.00 до 21.00 (будни), с 7.00 до 19.00 (выходные);

— Выборгский филиал – г. Выборг, пр. Победы, д. 27А, с 7.30 до 20.00, без выходных.

С полным списком филиалов можно ознакомиться здесь.

По результатам анализа крови на АКТГ Вы можете получить квалифицированную консультацию специалистов Северо-Западного центра эндокринологии — терапевтов-эндокринологов, хирургов-эндокринологов.

Приморский филиал

(на базе ООО «Северо-Западный медицинский центр»)

Санкт-Петербург, ул. Савушкина, д. 124, корп. 1
Часы работы:с 7.00 до 21.00 (будни),
с 7.00 до 19.00 (выходные).
Тел. +7 (812) 565-11-12,+7 952 668 60 90

Проводятся консультации всех специалистов для взрослых и детей, лабораторные анализы , ультразвуковая диагностика с использованием аппаратуры экспертного класса, видеокольпоскопия, биопсия щитовидной железы, малоинвазивные методики лечения, радиоволновое лечение «Сургитроном».

Проезд:

250 метров пешком направо от станции метро «Беговая»

Петроградский филиал

Проводится полный спектр лабораторных исследований. Ультразвуковая диагностика выполняется на аппарате высокого класса Medison SonoAce X6. Выполняется ряд функциональных исследований, электрокардиография. В центре принимают врачи широкого спектра специальностей: кардиолог, эндокринолог, хирург-эндокринолог, гинеколог-эндокринолог, диетолог-эндокринолог, маммолог, врач ультразвуковой диагностики и др.

Проезд:
200 метров пешком налево от станции метро «Горьковская»

Источник

Адренокортикотропные гормоны при стрессе

Смоленская государственная медицинская академия
Кафедра клинической фармакологии и антимикробной химиотерапии

ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

ПРЕДИСЛОВИЕ

Глюкокортикоидные препараты обладают разносторонним действием на организм, многие элементы которого до конца не выяснены. Высокая биологическая активность глюкокортикоидов позволяет использовать их в наиболее тяжелых клинических ситуациях. Нередко они включаются в комплекс экстренных мер помощи при неотложных состояниях. Тем не менее, многие аспекты применения глюкокортикоидов остаются спорными.

За последние годы проведено большое количество контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности глюкокортикоидов при различных видах патологии. В настоящем руководстве обобщены результаты целого ряда таких работ, которые во многом способствовали уточнению терапевтической роли глюкокортикоидов при некоторых заболеваниях.

В руководстве с современных позиций рассматриваются общие принципы применения глюкокортикоидных препаратов, а также особенности их назначения при различных заболеваниях: ревматических, инфекционных, бронхиальной астме и других. Особое внимание уделено методам предупреждения нежелательных реакций, в частности, профилактике вторичной надпочечниковой недостаточности.

Специальный раздел посвящен широко распространенному в настоящее время местному применению глюкокортикоидов, который включает их ингаляционное, внутри- и околосуставное введение, использование в дерматологии, офтальмологии. Все включенные препараты зарегистрированы и разрешены для применения в России.

Руководство предназначено для врачей различных специальностей, фармакологов и студентов медицинских вузов.

Во втором издании в более конкретной форме представлена информация о применении глюкокортикоидов при инфекциях, детализирован механизм терапевтического действия дексаметазона при эндокардите, включены новые сведения по внутрисуставному введению глюкокортикоидов.

Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов

ВВЕДЕНИЕ

Глюкокортикоиды являются стероидными гормонами, которые вырабатываются в коре надпочечников. Данный термин относится также к полусинтетическим препаратам, таким как преднизолон, дексаметазон и другие, которые представляют собой производные гидрокортизона, наиболее активного природного глюкокортикоида.

В коре надпочечников синтезируются два глюкокортикоида: кортизон и гидрокортизон (кортизол). Кортизон — биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в гидрокортизон. Оба природных глюкокортикоида обладают минералокортикоидной активностью, но более слабой, чем истинные минералокортикоиды.

Рисунок 1. Регуляция функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Контроль за продукцией глюкокортикоидов осуществляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Ключевым органом в регуляции синтеза глюкокортикоидов является гипоталамус, который реагирует на два стимула: уровень гидрокортизона в плазме крови и стресс (рис. 1). При низком уровне глюкокортикоидов крови или стрессовом воздействии (травма, инфекция, физическое напряжение и другие) гипоталамус вырабатывает кортикотропин-рилизинг-фактор (кортиколиберин), который стимулирует выброс адренокортикотропный гормон (АКТГ) из гипофиза. Под действием АКТГ в надпочечниках синтезируются глюкокортикоиды и минералокортикоиды. При избытке глюкокортикоидов в крови гипоталамус прекращает продуцировать кортикотропин-рилизинг-фактор. Таким образом, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система функционирует по механизму отрицательной обратной связи.

У взрослого человека в обычных условиях в сутки вырабатывается 10-30 мг гидрокортизона, но при стрессе продукция его может возрастать до 250 мг. У детей суточная выработка гидрокортизона составляет около 12 мг/м 2 поверхности тела.

Выход глюкокортикоидов из надпочечников в кровь в течение суток происходит не равномерно, а в виде 8-12 импульсов, которые подчиняются циркадному ритму. Особенностью циркадного ритма глюкокортикоидов является то, что максимальная секреция гидрокортизона происходит в ранние утренние часы (6-8 часов) с резким ее снижением в вечерние и ночные часы.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Механизм действия

После прохождения через мембрану клетки глюкокортикоиды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс «глюкокортикоид-рецептор» проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу-А₂ и, тем самым, подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.

Таким образом, для проявления полного эффекта глюкокортикоидов необходимо несколько часов. Максимум фармакологической активности глюкокортикоидов приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади. Следует, однако, учитывать, что до конца механизм действия глюкокортикоидов не раскрыт.

Основные эффекты

Водно-электролитный обмен

Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиление выведения калия. Эти минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным глюкокортикоидам (кортизону и гидрокортизону), в меньшей полусинтетическим (преднизону, преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных препаратов триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона минералокортикоидная активность отсутствует.

Углеводный обмен

Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, гипергликемия, глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета. Таким образом, глюкокортикоиды являются контринсулярными гормонами.

Белковый обмен

Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран. Как следствие распада белкового матрикса костей и гипокальциемии развивается остеопороз.

Жировой обмен

Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса липогенез.

Обмен кальция

Глюкокортикоиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия и гиперкальциурия.

Сердечно-сосудистая система

Глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина-II. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.

Противовоспалительное действие

Глюкокортикоиды угнетают все фазы воспаления, независимо от вызвавшей его причины. В их противовоспалительном действии играют роль многие факторы. Одним из ведущих является ингибирование фосфолипазы-А₂ и связанное с этим нарушение образования простагландинов и лейкотриенов. Глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны, мембраны лизосом, уменьшают проницаемость капилляров, тормозят миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления и их фагоцитарную активность, угнетают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена.

Иммуномодулирующее и противоаллергическое действие

Глюкокортикоиды угнетают пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный иммунитет, что лежит в основе их применения при пересадке органов и тканей. Глюкокортикоиды тормозят образование и нарушают кинетику Т-лимфоцитов (в большей степени Т-хелперов, чем Т-супрессоров), снижают их цитотоксическую активность. В-лимфоциты более устойчивы к действию глюкокортикоидов, но введение высоких доз метилпреднизолона ведет к снижению концентрации иммуноглобулинов, что связано с первоначальным усилением их катаболизма и последующим торможением синтеза. В то же время, у больных с иммунодефицитом Глюкокортикоиды снижают супрессорную активность лимфоцитов, восстанавливая тем самым уровень иммуноглобулинов. Глюкокортикоиды препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них биологически активных веществ.

В последние годы выявлена способность глюкокортикоидов влиять на систему цитокинов, синтез которых моноцитами и макрофагами имеет важное значение для иммунорегуляции и развития воспаления. Глюкокортикоиды подавляют выработку так называемых «провоспалительных» цитокинов (интерлейкины 1, 6 и 8, фактор некроза опухолей), которые участвуют в механизмах иммунного ответа, влияя, в частности, на Т-клеточное распознавание антигенов. Этим цитокинам отводят большую роль в патогенезе ревматических заболеваний, бактериального менингита.

Кровь

Глюкокортикоиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопению и эозинопению. В то же время, они стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.

При интерпретации анализа крови следует учитывать, что после приема даже одной дозы глюкокортикоидов отмечается снижение уровня лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза и, возможно, небольшим сдвигом формулы влево. Число нейтрофилов в среднем повышается на 4000/мм 3 (1700-7500/мм 3 ). Максимум изменений в крови отмечается через 4-6 часов, восстановление исходного состояния — через 24 часа. После завершения длительного курса глюкокортикоидной терапии изменения картины крови сохраняются на протяжении 1-4 недель.

Эндокринная система

Отмечается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обусловленное механизмом отрицательной обратной связи. Оно более выражено при длительном применении глюкокортикоидов и/или использовании препаратов, обладающих продолжительным действием.

Кроме того, глюкокортикоиды вызывают снижение выработки половых гормонов, которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирующего гормона гипофиза. Уменьшение уровня половых гормонов рассматривается как один из факторов развития глюкокортикоидного остеопороза.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Всасывание

При приеме внутрь глюкокортикоиды всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 часа. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень.

Инъекционные формы глюкокортикоидов выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенными являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся внутривенно. При внутримышечном введении максимальный эффект развивается через 1-2 часа. Среди водорастворимых существуют и такие эфиры, которые представляют собой пролекарства, например, метилпреднизолона сулептанат. После внутривенного введения он быстро гидролизуется с высвобождением активного метилпреднизолона.

В то же время, ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки и т. д. При внутримышечном введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24-48 часов, максимумом — через 4-8 дней и продолжительностью действия до 4 недель. Нельзя вводить их внутривенно.

Распределение, метаболизм, экскреция

В плазме глюкокортикоиды связаны с белками — транскортином и альбумином. Причем, если природные глюкокортикоиды связываются с белком на 90%, то полусинтетические глюкокортикоиды на 40-60%. Этим обусловлена более высокая концентрация в тканях полусинтетических глюкокортикоидов и их более высокая активность.

Глюкокортикоиды метаболизируются микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов). Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения. Кортизон и преднизон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты — гидрокортизон и преднизолон, соответственно. Фторированные глюкокортикоиды (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения.

Экскреция метаболитов осуществляется почками. При почечной недостаточности коррекция дозы не производится.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

Глюкокортикоиды сравнивают с обоюдоострым мечом [1]. С одной стороны, они являются препаратами, обладающими мощной терапевтической активностью, которые позволяют быстро добиться положительной динамики состояния пациента, например, уменьшения болей при выраженном суставном синдроме, а с другой, — многочисленные нежелательные реакции являются причиной обращения к глюкокортикоидам тогда, когда исчерпаны возможности терапии другими лекарственными средствами.

При системной терапии глюкокортикоидов в фармакологических дозах нежелательные реакции могут включать изменения со стороны многих органов и систем (табл. 1). Риск их появления, как правило, повышается с увеличением доз и длительности применения глюкокортикоидов. В зависимости от частоты, условий возникновения и, следовательно, клинической значимости, нежелательные реакции, обусловленные системным применением глюкокортикоидов, подразделяются на несколько групп (табл. 2).

Современные методы применения глюкокортикоидов (альтернирующая терапия, пульс-терапия), их ингаляционное и внутрисуставное введение позволяют не только уменьшить частоту развития нежелательных реакций, но и повысить эффективность терапии. Однако при любой схеме терапии необходимо проводить контроль за нежелательными реакциями.

Методы контроля нежелательных реакций

Наблюдение за динамикой массы тела.
Контроль артериального давления.
Исследование сахара крови и мочи.
Контроль электролитного состава плазмы. Для профилактики гипокалиемии, риск которой возрастает при сопутствующем применении диуретиков, назначают препараты калия.
Контроль за состоянием желудочно-кишечного тракта. У больных с диспептическими явлениями для предупреждения язвообразования назначают антациды, однако их протективное действие твердо не доказано.
Контроль за состоянием костно-мышечной системы. Длительный прием глюкокортикоидов в дозе >7,5 мг/день по преднизолону ведет к развитию остеопороза длинных трубчатых костей.

Наиболее выраженные изменения отмечаются в первые 6 месяцев, причем назначение препаратов через день (альтернирующая схема) не ослабляет костных поражений. Для профилактики и лечения рекомендуются препараты кальция, витамин Д, тиазидовые диуретики с одновременным ограничением потребления натрия, бифосфонаты, половые гормоны [2].

Особую настороженность следует проявлять в отношении наиболее опасного осложнения — асептического некроза костей. Необходимо предупреждать больных о возможности его развития. При появлении любых «новых» болей, особенно в плечевом, тазобедренном и коленном суставах, необходимо исключать асептический некроз кости.

Офтальмологическое обследование. Измерение внутриглазного давления и исследование с помощью щелевой лампы для выявления катаракты.

Контроль за развитием инфекционных осложнений.

Инфекционные осложнения терапии глюкокортикоидами

Инфекционным осложнениям (бактериальным, вирусным, грибковым, паразитарным) особенно подвержены больные с исходными нарушениями иммунитета. При их развитии, помимо проведения специфической терапии, необходимо попытаться снизить дозы глюкокортикоидов или перевести больного на альтернирующую терапию.

Бактериальные инфекции возникают наиболее часто. Проявляются, как правило, в форме пневмонии или септицемии. Основными возбудителями являются стафилококки и грам(-) бактерии кишечной группы. Это надо иметь в виду при выборе эмпирической антибактериальной терапии.

Туберкулез. Больные с положительными туберкулиновыми реакциями подвержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длительной терапии глюкокортикоидами они должны с профилактической целью получать изониазид.

Вирусные инфекции. Применение глюкокортикоидов повышает риск диссеминации вирусных инфекций, отмечены случаи смерти от ветряной оспы и других герпетических инфекций. Поэтому при контакте с больным ветряной оспой или опоясывающим лишаем пациент, ранее не болевший ими, в течение 48 часов должен получить специфический иммуноглобулин. При развитии этих инфекций следует провести лечение ацикловиром внутривенно в течение 7 дней.

Если курс терапии глюкокортикоидов превышает 2 недели, то у таких больных не рекомендуется применять живые вирусные вакцины.

Таблица 1. Нежелательные реакции при использовании глюкокортикоидов

Костно-мышечная система: — миопатия — остеопороз — патологические переломы — компрессионные переломы позвонков — асептический некроз головки бедренной кости	Желудочно-кишечный тракт: — стероидные язвы желудка и кишечника — кровотечения, перфорации — ээофагит — диспепсия — панкреатит
Кожа: — кровоизлеяния — угри — стрии — истончение кожи — атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении (наиболее опасно введение в дельтовидную мышцу)	Эндокринная система: — задержка полового созревания — угнетение ГГНС * — замедление роста у детей — нарушение менструального цикла (вторичная аменорея) — стероидный диабет, манифестация латентного диабета
Регенерация: — нарушение заживления ран	Сердечно-сосудистая система: — гипертензия
Центральная нервная система: — неустойчивое настроение — психоз — синдром псевдо опухоли мозга	Водно-электролитный обмен: — задержка натрия и воды — гипокалиемия — отеки — гиперосмолярная кома
Глаза: — глаукома — задняя субкапсулярная катаракта — экзофтальм	Иммунитет: — «смазывание» клинической картины инфекций — активизация туберкулеза и иных инфекций
Метаболические: — гипергликемия — гиперлипидемия — повышение аппетита — кушингоидный синдром — отрицательный азотистый баланс

* ГГНС — гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая систма

Таблица 2. Время и условия возникновения нежелательных реакций при использовании глюкокортикоидов (По Boumpas D.T. и соавт., 1993) [3]

В начале лечения (как правило, невозможно избежать)	Нарушения сна Эмоциональная лабильность Повышение аппетита Повышение массы тела
У больных, относящихся к группам риска, и при сопутствующем применении других препаратов	Гипертензия Гипергликемия (вплоть до развития диабета) Ульцерогенный эффект Угревая сыпь
При поддерживающей или интенсивной терапии (риск снижается при использовании минимальных доз и щадящих режимов)	Кушингодный синдром Угнетение ГГНС * Инфекционные осложнения Остеонекроз Миопатия Нарушение заживления ран
Поздние реакции (возможно, дозозависимые)	Остеопороз Атрофия кожи катаракта Атеросклероз Задержка роста Жировое перерождение печени
Редкие и непредсказуемые осложнения	Психоз Синдром псевдоопухоли мозга Глаукома Эпидуральный липоматоз Панкреатит

* ГГНС гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

ВТОРИЧНАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

К наиболее тяжелым осложнениям терапии глюкокортикоидов, потенциально опасным для жизни, относится вторичная надпочечниковая недостаточность, которая является следствием угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при длительном применении глюкокортикоидов, особенно при несоблюдении принципов длительного их назначения.

Факторы риска угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

Доза. При приеме глюкокортикоидов в физиологических дозах (у взрослого 2,5-5 мг/сутки преднизолона или 10-30 мг/сутки гидрокортизона) угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не происходит. Если используются более высокие дозы, то уже через 1-2 недели отмечается функциональное угнетение коры надпочечников, а в дальнейшем развивается ее атрофия. Причем, полное восстановление функции коры надпочечников при курсе глюкокортикоидов 2-3 недели происходит только через 6-12 месяцев.

Длительность курса. При курсе глюкокортикоидов до 10 дней (в дозе не более 40 мг преднизолона в сутки) нет опасности значительного угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, при приеме глюкокортикоидов в течение нескольких недель может возникнуть атрофия коры надпочечников.

Время приема. Необходимо учитывать циркадный ритм выработки глюкокортикоидов, поэтому опаснее давать 5 мг преднизолона вечером, чем 20 мг утром.

Вид препарата. В наибольшей степени угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы отмечается при приеме фторированных глюкокортикоидов триамцинолона, дексаметазона, бетаметазона, обладающих наиболее продолжительным действием.

Клиника синдрома «отмены» глюкокортикоидов

Тяжесть синдрома «отмены» зависит от степени сохранности функции коры надпочечников. В легких случаях у больных после отмены глюкокортикоидов появляются слабость, недомогание, быстрая утомляемость, потеря аппетита, мышечные боли, обострение основного заболевания, повышение температуры. В тяжелых случаях, особенно при больших стрессах, может развиться классический аддисонический криз, сопровождающийся рвотой, коллапсом, судорогами. Без введения глюкокортикоидов больные быстро погибают от острой сердечно-сосудистой недостаточности.

Меры профилактики вторичной надпочечниковой недостаточности

За исключением неотложных состояний и специальных показаний применять глюкокортикоиды в соответствии с циркадным ритмом.
Максимально широко использовать альтернирующую терапию.
При курсе лечения более 10 дней отмену глюкокортикоидов производить с постепенным снижением их дозы. Режим отмены зависит от длительности приема глюкокортикоидов. При курсе от нескольких недель до нескольких месяцев допустимо снижение дозы на 2,5-5 мг преднизолона (или эквивалентное количество другого препарата) каждые 3-5 дней. При более продолжительном применении необходимо понижать дозу более медленно на 2,5 мг каждые 1-3 недели. Особую осторожность следует соблюдать при снижении суточной дозы менее 10 мг (преднизолона).
После отмены глюкокортикоидов, которые применялись на протяжении 2 недель и более, в течение 1,5-2 лет контролировать состояние больного при стрессовых ситуациях. При необходимости проводить защитную терапию глюкокортикоидами.

МОДИФИКАЦИЯ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Лекарственные факторы

Повышение активности глюкокортикоидов отмечается при сопутствующем назначении эритромицина (замедляет метаболизм глюкокортикоидов в печени), салицилатов (увеличение не связанной с белками фракции глюкокортикоидов), эстрогенов.

Ослабление эффекта глюкокортикоидов наблюдается при параллельном приеме индукторов микросомальных ферментов печени фенобарбитала, дифенина, рифампицина и других. Наряду с модификацией действия глюкокортикоидов под влиянием других лекарственных средств следует помнить, что глюкокортикоиды сами могут изменять активность ряда лекарств:

ослабляют действие антикоагулянтов, антидиабетических и антигипертензивных лекарственных средств;
усиливают действие теофиллина, симпатомиметиков, иммуносупрессантов, нестероидных противовоспалительных средств.

Нелекарственные факторы

Повышение активности глюкокортикоидов с возрастанием опасности развития нежелательных реакций отмечается при гипоальбуминемии, острых заболеваниях печени, гипотиреозе, повышении уровня эстрогенов.

Снижение активности глюкокортикоидов наблюдается при гипертиреозе.

ОБЩИЕ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Существует три принципиально различных вида глюкокортикоидной терапии.

Заместительная терапия

Применение глюкокортикоидов при надпочечниковой недостаточности любой этиологии, когда используют физиологические дозы глюкокортикоидов. Для заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности глюкокортикоиды могут применяться в течение всей жизни. При этом кортизон или гидрокортизон вводятся с учетом циркадного ритма 2/3 дозы утром и 1/3 вечером. Другие глюкокортикоиды принимают один раз в день утром.

Супрессивная терапия

Применение глюкокортикоидов при адреногенитальном синдроме в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что ведет к подавлению секреции адренокортикотропного гормона и последующему снижению гиперсекреции андрогенов корой надпочечников. В этом случае только 1/3 суточной дозы кортизона или гидрокортизона дается утром, а 2/3 дозы вечером. Другим вариантом является назначение глюкокортикоидов равными дозами 3 раза в день.

Фармакодинамическая терапия

Представляет собой наиболее частый вариант использования глюкокортикоидов, которые при этом также назначают в фармакологических дозах. Фармакодинамическая терапия подразделяется на системную и местную. При системной терапии следует учитывать два принципиальных положения:

глюкокортикоиды назначают в расчете на их противовоспалительное, противоаллергическое, иммуносупрессивное, противошоковое и противорвотное действие;
при большинстве заболеваний глюкокортикоиды вызывают симптоматическое улучшение и не влияют на первопричину заболевания, то есть лечение глюкокортикоидными препаратами не является этиотропным.

При проведении системной фармакодинамической терапии могут быть использованы различные пути введения и режимы дозирования глюкокортикоидов в зависимости от тяжести состояния больного (табл. 3).

Таблица 3. Режимы дозирования глюкокортикоидов при системной фармакодинамической терапии (Applied Therapeutics, 1995) [8]

Режим дозирования	Показания	Комментарий	Эффективность	Нежелательные реакции
Внутрь, низкая доза ( 10 мг преднизолона), альтернирующая схема (через день)	Заболевания легкой и средней тяжести; поддерживающая терапия	Более редкое развитие нежелательных реакций (НР) меньшее подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы	++	+
Умеренная/высокая доза один раз в день	Контроль активности заболевания	Хороший эффект при многих ревматических заболеваниях; меньше НР, чем при разделении на несколько приемов	++	++
Умеренная/высокая доза в несколько приемов	Быстрый контроль активности заболевания	Большой эффект, чем при однократном приеме эквивалентной дозы	+++	+++
«Мини-пульс» (100-200 мг преднизолона в течение 2-5 дней)	Быстрый контроль активности тяжелого заболевания	Более быстрый эффект; возможность последующего использования низкой поддерживающей дозы	+++	++
Внутримышечно депо-глюкокортикоиды	Ограниченное использование	Временное улучшение состояния	++	++
Внутривенно пульс-терапия	Неотложная терапия тяжелых, угрожающих жизни заболеваний	Быстрый эффект; возможность последующего использования низкой поддерживающей дозы	++++	++++

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Противопоказания для назначения глюкокортикоидов (табл. 4) являются только относительными и должны приниматься во внимание при планировании длительной терапии. В неотложных ситуациях глюкокортикоиды вводят без учета противопоказаний.

Таблица 4. Относительные противопоказания к назначению глкокортикоидов.

Источник